抗体偶联类药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）是利用连接子将高靶向性的抗体分子与高细胞毒性的小分子连接起来的药物偶联分子。近年来，全球ADC的研发如火如荼，从早期的“坎坷发展“逐步进入黄金发展期，ADC药物正越来越成为全球创新药企布局的重点方向。

ADC的概念，其实早在一百多年以前就有科学家提出雏形，既Paul Ehrlich提出的所谓“魔法子弹“概念。随后历经几十年的发展， 2000年的时候才有第一个ADC分子得到FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，即Mylotarg。但是该药物上市以后，随后由于其显著的毒副作用而被撤市。早些年的ADC研发经历较为坎坷，后续科学家们就如何合成ADC药物、提高安全性、降低脱靶性和毒副作用进行了多年实验和不断迭代，取得了重大突破，才导致大部分的ADC药物都是在过去两三年上市的，迎来了快速发展的黄金时代。

ADC是单抗和小分子的偶联物，具备独特的靶向毒杀细胞功能。结构上，ADC有三个部分：抗体（antibody），连接子（linker）和毒素（payload）。其中，抗体部分最重要的作用机制是以内吞的方式把药带到肿瘤细胞，并且有高特异性、低免疫原性。目前，HER2 是最受欢迎的靶点，TROP2和Nectin4是已验证靶点中ADC上市产品的独特靶点。除此之外，还有很多未经验证的靶点，在进一步的探索中。毒素部分应当具备高细胞毒性和广泛的杀伤范围。而一个理想的连接子，应当具备体内稳定性、可裂解性、旁观者效应，并且具有温和的合成条件。当ADC分子进入体内后，通过内吞、融合、释放和入核这四个步骤，杀伤肿瘤细胞。实际上，预测只有1%的ADC药物能够真正进入细胞而发挥其生物学效应；另外的99%进入血液循环，成为药物毒副作用的原因。因此其抗体、连接子及毒素的设计，对于其疗效及安全性，都至关重要。

维迪西妥单抗的Best-in-class的潜力源于其分子设计带来的技术上的优势：

1.  高亲和力、新型人源化HER2抗体

结构上，RC48 与HER2 抗原分子的结合位点和曲妥珠的结合位点有15%的特异性，这是与已经上市HER2抗体的差异化基础。亲和力方面，其与HER2抗原结合能力比曲妥珠单抗强，而内吞比曲妥珠更快、效率更高，特别是1小时以前。基于其高效的内吞动力学，RC48 撞上肿瘤细胞后，能够进入肿瘤细胞的概率更高。

2.  可裂解连接子，兼具旁杀效应，无溶酶体耐药性；

RC48作为新一代ADC药物，具有良好的旁观者效应（by-stander effect）。ADC的经典作用模式中，ADC与HER2受体结合、通过细胞内吞作用进入细胞、连接子(Linker) 经过或不经溶酶体作用，裂解、释放毒素分子产生直接的杀伤作用。但是肿瘤组织中有些细胞并不会表达HER2，那么ADC就不能被这些无HER2表达的细胞吞噬。在这种情况下，具有旁路杀伤效应的ADC通过结合HER2受体后毒素分子在肿瘤微环境被释放，细胞毒作用造成的药物膜通透性增加，使得毒素分子释放进入肿瘤细胞间质，发挥间接的杀伤作用。

多重旁路杀伤效应增强了对邻近肿瘤细胞的杀伤作用，能够克服空间异质性，杀伤HER2低表达或非HER2过表达细胞，因此潜在对HER2低表达患者有效；并且能够减少免疫抑制细胞，形成与免疫治疗协同增效的基础。

3.  高毒性、有旁杀效应的毒素

RC48偶联的payload是MMAE，其抑制纺锤体更高效，相比于DXd抑制DNA 活性更有效。HER2-DXd可能损伤人体内所有HER2 低表达正常组织与细胞，而HER2-MMAE，jiyu 其抑制纺锤体的作用基础，只损伤人体内活跃分裂（极小部分）的HER2 低表达正常组织与细胞。因此，RC48在HER2耐药性肿瘤细胞中也表现出强抗肿瘤活性，并预期在临床上具有更好的安全性。

维迪西妥单抗是首个国产自主研发获批上市ADC创新药，目前已经获得胃癌适应症，尿路上皮癌的适应症也正在审批中。经过数十年研发的深厚积淀，维迪西妥单抗的成功获批打破了ADC药物领域无原创国产新药的局面，填补了全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白，是我国自主创新生物药发展史上的一个里程碑，被权威期刊Clinical Cancer Research评为“2020中国肿瘤领域十大原创研究”之一。

胃癌是维迪西妥单抗布局的第一个适应症。中国胃癌发病率接近全球半数，近1/2为晚期，而晚期胃癌5年生存率不足10%，生存期不足1年。晚期胃癌二线治疗后的疗效不尽人意，仍需探索新的治疗方案，存在着巨大的未满足医疗需求。维迪西妥单抗对HER2过表达(IHC2+/IHC3+)胃癌或胃食管结合部癌症显示出令人瞩目的疗效和良好的安全性，作为三线治疗，能达到24.4%的ORR是非常可观的数据。

与此同时，维迪西妥单抗也在别的适应症进行广泛布局，包括正在美国和中国同时进行临床试验的尿路上皮癌和胃癌。除此之外，在HER2低表达的乳腺癌、HER2阳性存在肝转移的乳腺癌、HER2过表达或HER2突变晚期非小细胞肺癌以及HER2过表达转移性胆道癌的探索也正在进行中。另外，与PD-1免疫疗法的联合治疗，也是维迪西妥单抗未来研发的布局方向之一。

维迪西妥单抗目前所取得的优秀临床数据，正是基于其分子设计带来的技术上的优势。我们期待也相信，维迪西妥单抗能够在更广阔的未来开发布局中，再创佳绩，改写HER2领域的治疗现状。

讨论嘉宾

●  陈晓媛 博士 清华大学医学院床试验中心行政主任、研究员

●  傅道田 博士 荣昌生物制药有限公司总裁

●  程龙 博士 荣昌生物副总裁

●  周明 博士 国家药监局药品审评中心资深审评员

●  龚继芳 博士 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师

●  盛锡楠 教授 北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科教授

陈晓媛教授：目前在国际上，HER2 ADC中DS8201也取得了亮眼成绩。请问维迪西妥单抗和DS8201在分子机制和临床布局上，有什么差异化吗？

傅道田博士：总的来说，维迪西妥单抗和DS8201相比，除了靶点是一样，两个分子是完全不同的。抗体是不一样的，连接子也不一样，毒素也不一样，而且毒素的作用机制也不一样，一个是抑制微管的生成，另一个是抑制DNA的复制。如果没有两个分子头对头的进行研究比较，也要谨慎解读不同研究间数值上的直接比较，因为病人人群可能存在差异。

程龙博士：我们从临床开发的策略上也希望有一些相应的差异化竞争，结合中国病人未满足的临床需求，立足于中国计划其临床研发。中国的胃癌病人发病率非常高，而且很多胃癌病人已经诊断就已经是晚期疾病了，治疗的手段相对有限，于是我们先定位在二线以上的没有药物可治的这一部分胃癌患者。从这个角度来讲，我们在中国进行的临床试验，其实也是其差异化的体现之一。未来，我们通过不同的相应的适应症，包括尿路上皮癌、及相应的联合治疗，也会力求解决新的未满足临床需求，并结合国际的未满足临床的需求进行全球的相应的研发布局。

龚继芳教授：如果DS8201和RC48放在我的病人面前，我们更偏向于支持RC48，因为RC48是我们自己做出来的临床数据。我们发现国产的RC48真的挺不错的，举个简单的例子，RC48不是用预处理，而DS8201必须要预处理。从这里就可以看出，国产的RC48还是很有差异化的优势。另外我补充一点，中国的胃癌患者和日本还是有很大的差异。日本是比较特殊的人群，因为他们的早检率更高一点，晚期病人预后比我们好，肿瘤负荷也没有我们大。我想，即使真的做头对头研究，相信RC48不会比DS8201弱。

陈晓媛教授：傅博士介绍到，ADC类药物的影响因素很多，有抗体、连接子、毒素分子任何一方面的变化都会影响到它的安全有效性。在产品的前期的剂量探索中，请问临床医生和药物审评方面有什么体会分享？

龚继芳教授：RC48剂量探索是一步一步认真走过来的。RC48不用预处理，我们就单纯地用糖水给药，到高剂量的时候，看到的主要是神经毒性和骨髓毒性，也是符合其预期毒性。RC48是两周给药一次，我们看到增加剂量之后确实有毒性，但是疗效没有明显的提升，因此就没有必要进一步爬升剂量。我们希望在以后广泛的临床使用中，到二三线城市甚至基层的医生用起来也有可预期可管理的毒性，药物的安全性要有良好的保障，所以我们后续就没有再提升剂量。

盛锡楠教授：当胃癌的剂量组还在尝试继续递增剂量时，我们只参与了两个剂量，1.5和2毫克，主要是考虑到尿路上皮癌和胃癌的差异。疗效方面，RC48的疗效在尿路上皮癌中表现优异。安全性方面，我们没有看到三级及三级以上的骨髓抑制，但由于效果好，用药时间长，累积以后出现相应的神经毒性，这阻碍了我们对剂量进一步递增的信心，所以我们的剂量就定在2毫克/公斤。基于ADC药物的偶联分子结构，其的不良反应跟常规肿瘤用药并不完全一样，所以对于安全性以及剂量的探索，临床医生还是需要不断地积累经验。充分借鉴胃癌经验的同时，我们也结合尿路上皮癌的特点，小心翼翼地前进。ADC现在很热门，但正因为是新兴领域，更应该踏踏实实仔仔细细做更多的摸索性工作。当我们使用在国外已经批准的药物时，经常看到其不良反应远远比预计的大，也比国外发表的文献要高一些，是不是有中国人种差异？这些问题需要更多的经验，更多的临床积累，更稳扎稳打地慢慢探索。

周明博士：ADC药物的复杂作用机制导致我们对剂量的选择有额外考虑。在疗效方面，正如刚才龚继芳教授和盛教授提到，ADC药物的客观缓解率是高的，但对比大分子的单抗和小分子的药，缓解的持续时间似乎有待进一步提高。而限制疗效持续的可能更多的是安全性。更高剂量未必带来更好的获益空间，我们需要的是一个更适合患者的长期用药剂量，维持长效低毒的控制肿瘤的进展。境外产品的数据主要是在高加索人群，但对于剂量非常敏感的药物如ADC来说，来自高加索人群的数据直接用于中国人群，耐受性是需要进一步谨慎考虑的。回到最开始傅博士分享的，99%的的药物在血液中，1%的药物有效地进入到肿瘤里，我们能不能在人群选择，能够做得更优？让2%或者更高的毒素让进入到我们想让它去的地方，尽量地提到更高的剂量，让患者的毒性可控的前提下，提高临床获益。

陈晓媛教授：在CDE的审评标准中，随着不断有新药取得新的突破，是否后面开发的新药都要照着最佳治疗相比？比如，HER2+乳腺癌的临床研究是应该按照DS8201的标准，还是有比已上市的T-DM1好就可以了？

周明博士：我们能够看到的是这不同产品在相似适应症的横向对比数据，但是也要关注到这样的对比数据的证据级别，在不同区域开展、不同纳入的状态会导致最终结果不一定有可比性。在相似的设计下，客观缓解率的差异并不一定代表绝对更好的临床疗效。就当前的治疗现状，对于难治的疾病状态，如果某产品能够满足现有临床患者的需求，可以考虑采用单臂研究。我们不能对批出去的药在疗效上做一个高低排序，但是要保证都达到了满足现有患者的治疗目的。当我们不能够保证药物直接比较时一个比另一个好，但是能够保障的是产品都达到了相同相似的疗效、安全性标准，这就满足了我们现有的需求，采用单臂试验来满足现有的人群的治疗。

陈晓媛教授：维迪西妥单抗是有史以来刷新了最高的海外授权的记录，到底是凭什么？我们想听听各位专家从各自角度对海外授权的看法。

傅道田博士：其实我们和SeaGen的合作来自好几年之前，对方对我们公司研发的执着、对我们做事的认真，对我们数据的扎实，我们的质量体系等等，有非常深刻的认同。因为疫情的关系，SeaGen跟我们签合同时没有人在现场，都是通过网络和视频的方式完成，充分反映了对方对我们的信任。我们希望SeaGen跟我们的合作，能够充分利用对方在国际临床上的一些经验，为全球更多病人提供治疗方案。

盛锡楠教授：我亲身体会到在晚期尿路上皮癌治疗的瓶颈、临床的难处，所以充分理解RC48改变的临床治疗现状的价值，我也希望国内有更多基于临床迫切需求的药物加快研发。

龚继芳教授：我觉得非常自豪，我们中国自己的产品，得到了全球的认可，我也是其中的一份子，出了一份力，我也有信心，这个产品未来会更好。