由CSC核心工作组成员、百济神州医学总监王瑞华介绍了ODAC会议在FDA批准药物上市及指导业界新药研发中的角色和作用，来自阿斯利康的医学总监李林东以及和铂医药注册总监周芳分别从临床和注册的角度，对本次ODAC会议内容进行了全面介绍和深入解读，在来自默克雪兰诺临床开发副总监常宁的主持下，两位讲者针对这场ODAC的焦点问题进行了热烈的讨论。

肿瘤药物顾问委员会（Oncology drug advisory committee, ODAC）是针对肿瘤药物审评审批中存在争议的问题，FDA向医学领域专家咨询意见的重要平台。ODAC会议通常针对某一个产品的适应症进行专家讨论和投票，申办方可参与阐述观点与答辩。而本次ODAC会议不同寻常的，针对PI3K这一类药在血液恶性肿瘤中适应症的评估展开了讨论，没有申办方参与，由多位临床专家各抒己见，基于临床实践与需求，对新药临床开发的洞见与FDA展开了充分的探讨。FDA本着严谨和开放的态度，在讨论中阐明了对未来新药开发的建议和要求。

本次会议涉及4个FDA获批的产品（idelalisib, copanlisib, duvelisib, umbralisib）适应症为慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia, CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（Small lymphocytic lymphoma, SLL），和以滤泡淋巴瘤（Follicular lymphoma, FL）、边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphoma）为主的惰性非霍奇金淋巴瘤（indolent non-hodgkin’s lymphoma, iNHL）。4个PI3K抑制剂类产品自2014年至2021年陆续在iNHL患者中通过单臂临床研究观察到的ORR、DoR及PFS显著获益获得FDA的加速审批（Accelerated approval, AA）。但在随后进行的多项iNHL确证性随机对照研究和CLL/SLL随机对照研究中观察到了试验组较对照组潜在的OS受损趋势。结合这一类药的安全性特征，FDA认为OS的受损趋势主要由这一类药的不良事件导致患者的早期死亡有关。加之这4个药物在研发之初的剂量选择多以抗肿瘤药传统采用的最大耐受剂量（Maximum tolerated dose, MTD）的策略为主，并未在可能提供同样疗效但显著缓解安全性风险的较低剂量上做充分探索。通过单臂试验的批准对于疗效和安全性的评估存在一定的局限性，仍需随机对照研究进行确证，提供更稳健的评估。

PI3K抑制剂在过去的几年以单臂临床研究中展现出的较高的ORR、较历史数据延长的DoR、PFS通过FDA加速审批获得了iNHL适应症。但其为患者带来的安全性风险是不可忽视的，由于这一类药同样作用于调节T细胞PI3K通路，因此会导致免疫相关性不良事件，叠加药物导致的血细胞降低的不良事件，患者出现感染的几率明显增加。这是随机对照数据中观察到的由AE导致的早期死亡的原因之一。随着近年来新的治疗手段的突飞猛进，CAR-T和双特异性抗体在FL治疗中陆续涌现，展现了更好的疗效和安全性。PI3K这一类药虽然临床疗效是明确的，但考虑到安全性问题和OS的受损，陆续自愿撤回了对应获批适应症。

FDA开展加速审评的历史已经30年了，近年来FDA对于加速审批之后进行确证性研究的跟踪是比较紧密的，开展了名为“Project confirm”的项目以提高肿瘤适应症加速批准最终结果的透明度。对于没有完成确证性研究或确证性研究结果阴性的药物，FDA可通过多种方式要求申办方撤回适应症。中国的附条件批准的审批方式2019年才正式纳入法律法规进入法条发布，不同于美国的是我国有5年的药品再注册制度。CDE对于附条件批准后的确证性研究，需要在规定期限内进行研究结果的提交，逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，监管部门有权力依法处理，直至注销药品注册证书。在Idelalisib的历程中，2016年三项随机对照确证性研究由于毒性原因和治疗格局改变入组困难提前终止后，FDA曾建议申办方进行剂量优化，探索较低剂量疗效与安全性的特征，但遗憾的是这项剂量优化研究也最终未完成入组。考虑到iNHL治疗格局的改变，Idelalisib的临床价值已经非常有限了，最终申办方在2022年自愿撤回了FL和SLL适应症。

随机对照研究较单臂研究能够更准确的评估药物的疗效和安全性，相比于单臂研究更依赖于ORR, DoR的评估，在有对照组的情况下，随机对照研究使得至事件时间（Time to event endpoint）类的终点的评估更稳健，包括PFS和OS等。安全性方面，在单臂研究中区分不良事件是由药物导致还是基础疾病导致是存在挑战的。而随机对照研究可以为药物不良事件的评估提供对照药的背景，更客观的评估AE发生率及归因。同时随机对照研究中还可以通过患者报告结局（Patient reported outcome, PRO）的评估，了解药物治疗的疗效和安全性对患者直接和真实的影响。PRO的收集可以对主要、次要研究终点的解读进行支持，在未来进入医保等提高患者可及性的评估中也是重要的考量。

虽然CLL/SLL, iNHL的生存期较长，但属于无法根治的恶性肿瘤，延长生存仍是患者的主要医学需求。考虑到OS是综合了药物疗效和安全性影响的终点，目前仍是评估患者风险获益的金标准。随着肿瘤生存期的逐渐延长， OS并不一定必须作为主要终点进行分析，但需要在临床试验设计中进行早期分析，设计相应的假设检验。对OS要长期随访，获得相对成熟的数据。药物的批准可能仍然依据ORR, DoR和PFS等疗效终点，但监管机构一般都要求后续递交OS最终分析，以确认患者的最终风险获益。

Idelalisib和duvelisib虽然目前仍然具有根据PFS为主要终点FDA完全批准的CLL/SLL适应症，但其实际临床应用的范围应该只限于非常狭窄的人群了。其中duvelisib在III期研究中虽然观察到了PFS的延长，但长期OS随访看到PFS的获益并未转化为相应OS的获益，其HR超过了1。因此2022年9月针对duvelisib CLL适应症还会单独举行一场ODAC会议进行讨论和投票。而Idelalisib虽然在两项早期的CLL的临床研究中证实了OS的获益，但近年来在CLL患者中，BTK抑制剂、BCL-2抑制剂的安全性和疗效也已经得到了验证，能够为患者提供更好的风险获益平衡。CLL/SLL疾病以老年人群为主，在目前的治疗手段下生存期相对较长，患者处于治疗-缓解-复发的循环中，且由于疾病本身导致患者免疫功能受损，感染导致的死亡在整个病程中日益成为亟须解决的问题。基于PI3K抑制剂这类药物比较突出的血液学毒性和较高的感染发生率，Idelalisib以后可能作为有禁忌症不适合使用以BTK抑制剂和BCL-2抑制剂为主的标准治疗，或更后线的患者。

临床需求是在不断变化的，监管机构的态度和要求也是在与时俱进的。需要密切关注监管机构建议和要求的变化。但最根本的仍是以患者为中心、以临床价值为导向的原则。对于竞争非常激烈的赛道，如何做好差异化，为患者提供差异化的临床价值是关键。差异化不仅仅是为患者提供更好的疗效，比如对于PI3K抑制剂这一类药，在分子结构上进行改进从而规避安全性风险才能使这一类药物发挥更大的作用。然而在这4个陆续涌现的同类药当中，我们并没有看到安全性的改善。因此这一类药最终可能被新的治疗手段推向更后线的位置和更窄的治疗人群。同样是血液肿瘤当中的BTK抑制剂在Ibrutinib之后的其他分子，着重在安全性上有了进一步的提高，后续的每一个产品也都基于此找到了特定的患者人群。除了安全性之外，提高患者便利性也是差异化的一个方面，比如剂型的改变，从静脉制剂到口服制剂，也能够满足患者的医学需求，展现临床价值。

通过本次的讨论，对PI3K抑制剂在血液肿瘤适应症中的ODAC案例进行了深入的剖析，并在讨论环节中进一步解读了FDA的建议与要求，本次分享活动圆满结束。DIA CSC还将继续关注ODAC讨论的话题，期待下次再会！