摘要

ICH E17推动了药物研发的全球化，避免药物研发中不必要的重复试验、缩短新药上市时间、减少药品研究中的投入成本。11月30日 DIA统计论坛特邀强生中国统计决策部负责人潘国华博士担任主持人，北京大学生物统计部门生物统计系侯艳教授担任演讲嘉宾，主要从种族因素、合并策略、样本量和区域分配原则、一致性评价等多方面阐述ICH E17监管相关的主要问题及目前研究进展；并邀请了默沙东研发生物统计与科学决策部高级总监吴海燕博士，汉康资本，CDE前临床审评员周明博士担任讨论嘉宾，对ICH E17落地实施过程中的热点问题进行交流。

和统计相关的监管问题可主要总结为12个：种族因素、合并策略、样本量和区域分配原则、一致性评价、MRCT中如何执行E9(R1)、如何利用外部数据来加速全球药物研发、MRCT的分析模型、MRCT治疗效应的稳健性估计、MRCT的层次线性模型、从相似的MRCT借信息来估计本国治疗效应、MRCT的多个试验终点、多区域等效性和非劣效性试验的区域样本量计算。其中，目前国际上最为关注的4个问题为种族因素、合并策略、样本量和区域分配原则、一致性评价，也是本次分享主要探讨的内容。

种族敏感性主要考虑一些影响疗效的内在或外在因素，ICH E5指导原则中提供的内在外在因素的分类可以提供一些基本思路。若能提前识别出部分区域可能与整体存在疗效差异时，可以考虑一些更详细的内外因素，比如不同区域对疾病的定义、诊疗方法、基因多态性、使用的合并药物等等。

在制定合并策略时，需要考量到内在或外在因素的分布，研究疾病的分布，以及各地区因素的共性。通过早期试验或已有数据识别出相关因素，并根据其相似性定义区域或者亚组合并有很大帮助。在一些前期的计划过程中，由于相关因素可能较多，可以采用一些统计学方法对其进行探索。比较常用的是一些聚类的方法。聚类过程中指标和方法的选择，及聚类后结果的解释仍是目前的难点。

样本量和区域分配一直是全球的热点问题。总样本量计算时关注人群总体疗效，和传统样本量计算策略没有太大差异，更多问题聚焦在区域样本量分配上。目前指南提供5种区域样本量分配方法，但各有其适用条件和优缺点，因此可以考虑将不同方法进行整合，结合研究目的和预期效果，并综合考虑各国监管机构要求，选择最适合的样本量分配方法。

疗效估计可根据临床试验性质和目的可选择不同的统计模型和方法，如固定效应模型、随机效应模型、基于患者水平数据的稳健半参数模型、基于患者水平数据和区域水平数据的分层线性模型、收缩估计、基于结构树的布朗扩散过程等；而一致性评价的方法包括描述性统计、图形展示、基于模型的估计、检验治疗-区域的交互作用、主动使用亚组或亚人群分析、基于Meta分析的离群点检测方法、Fisher最小差值法等。

●  MRCT目前的挑战还需要各方持续努力，不断完善和解决，除了法规层面的内容外，需要从学术界给与更多的支持，从科学性上给予更好的支撑。种族敏感性、疗效一致性评估、疗效估计等关键问题仍面临极大挑战仍需要进行深入考量。

●  MRCT除了统计学考量之外，在设计过程中会影响到临床研究结果解释的因素都应该提前考虑，这对于申办方和监管方都是极大的挑战。开展MRCT前和开展过程中，一定要与监管部门进行沟通，获取有效信息，便于研究顺利实施。

●  E17建议在试验设计阶段就预设好合并策略并以此作为区域样本量分配和一致性评价的基础。目前，通常亚洲对样本量和合并策略更感兴趣，申办方在这方面的灵活度也比较高。如果能制定合理的合并策略，提供本区域更多的种族和安全性信息，未来可能会帮助中国尽早加入Ⅲ期试验，加速审评审批的流程等。在试验设计时，要根据重要因素分层，并提前定义重要的亚组分析，如果发现亚组间疗效趋势性相反，且各亚组样本量不足，则对于试验结果的解释十分困难，极有可能造成试验失败。

●  E17虽然列举了五种区域样本量分配的方法，但并没有一个统一的标准方法，计划中国区域样本量时，主要根据临床实践经验，结合统计学计算，并考虑中国临床试验中心的可行性，尽可能多的入组中国患者。但是针对不同疾病，可能还需要特异性考量，比如中国的肾癌或前列腺癌患者比较少，15%的样本量不太容易达到，而胃癌或肝细胞癌，中国可能需要更多的样本量，应根据疾病患病率、临床实践等多方面综合考量，在不同方法之间达到平衡。

●  虽然计划MRCT时希望试验设计、主要研究终点、对照组、分析方法选择等核心设计可以在各国监管机构达成一致，但实际过程中，可能会遇到不同的监管机构要求使用不同的研究终点或不同的主要分析方法（也即Estimand不同）。因此，在设计MRCT时能够对目标区域监管机构的要求有一定预判，并不断和监管机构进行沟通。如果存在要求不同的情况，可考虑使用双终点，从统计学方法中控制Ⅰ类错误等。

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