《药品注册申请实施电子申报公告》（征求意见稿）专家解读

2022年11月4号，国家药监局综合司发布了《关于药品注册申请实施电子申报的公告》（征求意见稿），向社会公开征求意见，受到业界的广泛关注。本文汇集了行业协会和创新型制药企业等各个领域的专家观点，各抒己见，碰撞出思维的火花。主要从法规要求的变更、递交资料准备的流程和实操变化、电子化递交与eCTD递交的桥接、以及电子化审阅等方面，共同探讨了此次全面电子化申报的落实给整个行业带来的机遇和挑战，从而帮助企业更好地应对变化，助力中国电子化申报的全面实施。

2022年11月14日，由DIA RAC 药政事务运营管理工作组主办，主题为《关于药品注册申请实施电子申报的公告》（征求意见稿）解读的线上研讨会成功举办。本次活动特邀辉瑞亚洲区药品注册文件出版中心负责人吉申齐作为主持，由辉瑞亚洲区药品注册文件出版经理孙家庚分享了关于征求意见稿概览的主题演讲，百济神州全球药政事务负责人、高级副总裁闫小军、PharmaLex 中国注册事务执行总监黄娜、吉利德（上海）医药科技有限公司北京分公司注册运营高级经理杨文颖、以及百济神州（上海）生物科技有限公司药政事务运营团队中国及亚太区负责人王丽菲等行业资深的药政事务专家，也对此话题进行了热烈的讨论。

本次征求意见稿的出台标志着中国迈向全面的药品注册电子化申报，非常具有历史意义。本文重点介绍了公告中关于电子申报适用范围、电子签名以及申报电子光盘技术要求等方面的变更亮点。

首先，本次征求意见稿实施的适用范围有了调整，即包括国家药监局审评审批的药品注册申请，也包括审评过程中的补充资料等，而对于在2022年12月1日前已提交纸质申报资料且注册申请已受理的情况，审评过程中的补充资料仍采用纸质申报资料形式进行递交。其次，本次最大的变化就是实现注册资料的全面电子化，包括申报资料递交电子化，监管机构颁发的受理行政文书电子化以及审评审批形式的电子化（图1）。

电子签名的强制使用是本次公告最大的变更亮点之一。相较于今年1月药审中心发布的《关于疫情期间调整受理工作方式及接收申报资料要求的通知》，此次公告新增了两条更严格的对电子申报资料的电子签名要求。第一条是要求申请人需对申报资料中的所有PDF文件使用申请人或注册代理机构的电子签名，对申请表还需使用法定代表人的电子签名。这一点其实与2021年9月30日版本eCTD申报指南章节7.7 电子签名的要求一致。

第二条则是药审中心将对申报资料中“申请表”章节及《承诺书》的所有PDF文件进行电子签名校验，校验不通过的申报资料将无法进入后续申报流程。关于这一点，企业在理解时需要参考公告附件4中关于文件夹结构的规定，药审中心会对新增的证明性文件夹进行电子签名的验证。电子签名作为12月1号实施电子申报资料后一个新增且强制的技术要求，企业需要提前将其纳入申报流程、系统部署及申报时限考虑，确保电子签名的有效性（图2）。

关于电子签名的申领、下载和使用，企业可以参考药审中心申请人之窗CA直通车里的操作指南。药审中心提供的电子签章软件可以批量的对eCTD资料以及非eCTD资料进行盖章，并且提供批量验证功能，从而保证企业递交光盘前电子签名的有效性（图3）。

电子申报光盘技术要求的变更也是本次公告一大变更亮点，主要包括两个方面，首先是规定单个PDF文件大小上从原先不超过500M缩小为不超过200M。这将有利于降低电子签章软件盖章失败的概率，也有利于未来进一步提升电子化审评的效率。目前欧盟的eCTD验证标准中，也是规定单个PDF文件不超过200M，所以这样的文件大小是非常有利于电子资料审阅的。

其次，本次公告对文件压缩加密技术要求上做了改变，规定申请人不得对提交的申报资料中的文件进行任何压缩处理，不得对提交的媒体介质以及申报资料中任何级别的单个文件/文件夹进行安全设置或密码保护。从中可以看出，这一改变取消了之前对参考文献的技术豁免，将全面保证电子资料的可读性和可编辑性，这意味着对企业参考资料和文献资料的准备质量会要求更高（图4）。

1.  为了落实“放管服”改革要求，进一步推进药品注册申请电子申报工作，国家药监局起草了诸多文件正公开征求意见。其中去纸质化是这次的主题。请问此次全面电子化以及去纸质化的规定的落实会对整个行业带来的短期和长期的影响是什么？

整体而言，去纸质化更加的环保，对企业来说，不仅节省了纸质资料打印整理的时间，也减少了存放申报资料的储藏空间。对于药审中心审评老师来说，全面电子化申报有利于加快申报资料审评的效率，从而加速药品上市申请的审评审批时限。电子化申报对于企业的挑战之一是需要解决好电子签名的问题，企业需要提前将其纳入申报流程、系统部署及申报时限考虑，确保电子签名的有效性。另一个挑战是确保电子资料的保密性，企业需要优化项目管理的流程，提高撰写和处理文档的技术，高质高效的准备申报资料，使申报资料更加便于审评审阅。

2.   这次十一月份的征求意见稿与一月底公布的《药审中心关于疫情期间调整受理工作方式及接受申报资料要求的通知》中的电子递交规定区别是什么？

本次征求意见稿与1月份的通知最大区别是去纸化，企业将不再需要递交纸质资料。这对于企业在申报资料准备上的要求就会更高，申办方需要保证电子光盘中的资料撰写更规范，保证相应的书签和超链接，使资料具有更好的可读性，并保证文件电子签名的有效性。

3.   在全面电子化实施后，对于药企来说，中国递交资料准备的流程和实操方面会具体会带来什么改变？

药品注册申请电子申报的全面实施，即包括申报资料递交电子化，也包括审评审批形式的电子化。所以企业需要提升申报资料的质量标准，让资料变得更加审评友好，这样才能更有益于提升药审中心审评的效率。

从流程上看，首先，企业前期进行文件的撰写和准备时，就要注重格式的合规性，可以在流程中加入质量控制的一些步骤，确保单个文件在定稿前就达到电子递交的标准。其次，在中后期进行申报资料汇总出版时，企业可以借助eCTD验证软件进行协助验证，确保文件路径长度、文件大小等符合要求。最后，要对特定文件进行电子签名和所有PDF批量电子签名，并进行电子签名校验，病毒查杀后再刻盘。企业在做申报时间规划时，也需要把这部份工作的时长考虑进去。

4.   全面电子化之后，中国的递交方式又离全面eCTD又进了一步。企业方应该如何做好准备，完成从电子化递交向eCTD递交的桥接？

本次药品注册电子申报实施后，中国的药品申报确实又向eCTD迈进了一步，但是离真正的全面eCTD还有一段距离。这段距离或者说时间，是留给药审中心和企业共同去做准备的。企业应该抓紧时间从人、机、料、法、环这五个方面进行准备，将申报资料的质量标准进一步提升。

全面质量管理理论中指出，人、机、料、法、环是影响质量最关键的五个因素，套用到电子资料质量标准提升上，我们可以理解为，1）人：指的是所有涉及到资料撰写、审核和出版的人员都要熟悉各自应当熟知的内容，比如CTD的颗粒度、电子文档的格式要求和eCTD技术规范等，并多进行实操训练；2）机：指的是要充分考虑和部署各种准备资料所用到的软件和工具，例如写作的插件、处理PDF的软件、eCTD出版系统和电子文档管理系统等；3）料：指的是提升递交资料的质量，例如采购辅助写作的插件、开发样式统一的文件模板、规范写作要求、以及提升翻译供应商的文件质量等；4）法：指的是流程，企业应该制定程序和优化流程，例如文件的准备流程、NDA的项目管理以及时间的配置等。5）环：指的是大家要熟悉各自申报项目的特点并密切关注电子申报、eCTD实施的进展，提前评估可能遇到的困难，做好准备，借助DIA等行业协会平台多进行探讨和交流，相互学习经验。整体而言，就是充分准备好人员、系统和工具，尽可能地优化流程，让流程更高效，以及密切关注相关的法规和行业动向。

5.   电子化审阅对于监管机构来说也是比较新的东西。作为行业代表以及企业方，如何协助监管机构尽快适应电子化审阅，最大化利用电子化优势？

本次电子申报的实施对药审中心和企业双方都是一个挑战，企业方或者行业协会也应主动帮助监管机构去适应电子化审阅。一方面，我们应该在法规要求范围内尽可能做好本职工作，通过换位思考，尽可能的从方便审评老师审阅资料的角度来进行资料准备，从而提高审评效率，加快评审流程。另一方面，在合理范围内，协助药审中心不断优化法规的实操性，减轻企业负担和提高资料准备的效率，比如找到目录、书签和超链接合理的细致程度标准等。通过加强与药审中心的沟通，找到平衡点，提升双方的工作效率。

总结，从本次的征求意见稿可以看出，中国药品注册监管机构正在大力推行药品注册申报的全面电子化。电子申报是未来的大势所趋，作为企业，我们应该积极的把握机遇，应对挑战，与监管机构合作共赢，为推动中国药品注册申报全面电子化的实施和建设贡献微薄之力，助力药品审评审批的加速，让更多的新药好药早日惠及中国患者。

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