儿科药物研发面临着多项挑战与瓶颈，包括受试者招募困难、成本高、缺乏有经验的研究者与试验技术、儿童临床试验结果偏倚风险高，导致试验结果对药效的误判，儿童临床试验干预手段少等。这些原因限制了儿科药物的临床研发。生理药代动力学（PBPK）模型通过建模与模拟对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行定量分析，可以帮助解决儿科人群临床试验所面临的部分困难，并用于指导儿科药物研发的决策，提高研发效率。近日，国家药监局药品审评中心发布了《生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则》，分别从研发应用、模型实施与评价、研究报告等方面给出具体建议。

2023年4月19日，DIA中国临床药理社区（CPC）邀请到复旦大学药学院相小强教授为大家带来讲座——“生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中的应用”。讲座围绕指导原则的内容及生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中的应用为大家带来了精彩的分享。

什么是基于模型的儿科药物研发？

基于模型的儿科药物研发主要有群体药代动力学（popPK）模型和生理药代动力学（PBPK）模型，它们可以融合应用于多种领域，见图1。

基于模型的儿科药物研发主要应用在哪些阶段？

总体来讲，定量药理学模型可以应用在临床研究的设计阶段和PK数据分析阶段，见图2。

儿科药物研发的建模和模拟在监管中的应用，见图3。

中国、欧盟、日本、美国的药物监管部门均出台了相关指南或指导原则，表现出对PBPK模型的信心，见图4。

2005-2020年间，儿科药物的PBPK模型研究不断增长，而且一半的比例是应用于临床，见图5。

目前儿科药物PBPK模型研究分类，见图6。

相教授细致介绍了儿童药物PBPK模型的建立流程，见图7。

由成人的PBPK模型外推至儿童PBPK模型过程中，药物的理化性质参数改变不大，但系统性参数变化较大，尤其是影响PK的儿童发育变化，见图8。相教授强调，在建模过程中，最重要的是理解模型背后的底层逻辑，药物ADME过程仍是和儿童的生理变化息息相关的。

相教授分享了几个儿科PBPK模型的应用实际案例。

案例- PBPK模型结合疾病影响辅助于沃赛洛托儿科适应症的批准

沃赛洛托 (Voxelotor, Oxbryta®)2019年被美国FDA批准用于治疗成人和 12 岁及以上儿童镰状细胞病 (Sickle Cell Disease, SCD) 。基于体外和临床数据开发健康成人沃赛洛托PBPK模型并进行外部验证。在此基础上，整合与 SCD 疾病影响相关的生理变化，基于成人SCD患者数据集对沃赛洛托PBPK模型进行验证和改进。然后，整合年龄相关效应（儿科人群），基于PBPK模型参数外推并预测儿童沃赛洛托剂量-暴露量关系。最后，基于儿童SCD患者数据集验证PBPK模型。

FDA基于上述模型建立和验证结果认可PBPK模型对12-18岁青少年和6-12岁儿童SCD患者的药代动力学的预测，但认为对于小于6岁的年轻儿科患者仍可能存在偏倚。

此外，相教授还分别从PBPK模型的多个应用场景例如辅助给药方案确定、DDI研究、肾清除药物中的应用、儿科制剂研究、脑脊液药物浓度预测和母乳喂养进行案例讲解。模型性能评估对于PBPK的应用至关重要，相教授也在进行了精彩的案例分享。

最后，相教授总结了对儿童PBPK模型的未来展望：儿童生理学领域的理论开发，它将为儿童PBPK模型提供更有力的依据更高效的模型验证模式，确保在有限临床数据情况下的儿童PBPK模型验证。

后续的Q&A环节，相教授与参会同行也进行了精彩的互动，相教授建议，PBPK与popPK/ER是定量药理学的不同工具，在助力儿科药物研发中应该尽可能从多维度同时评估，充分利用临床前数据，包括但不限于体外ADME的核心参数，相关的临床前幼龄动物的体内数据，均需纳入PBPK建模。

总结

PBPK模型作为定量药理学的工具之一，联合popPK/ER，可应用于儿科药物研发的不同阶段、不同场景。《生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则》为PBPK模型的应用做了有效背书，本次讲座相教授为大家分享了相关的定量药理学理论知识，详细阐述了不同场景下的模型应用案例。讲座最后医药界同仁进行了充分的探索与讨论，在思维的碰撞中丰富了对PBPK模型的理解。DIA临床药理社区后续仍会为大家提供相关话题的分享，敬请期待。

撰稿人：姚莉

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