摘要

出于伦理考虑，新药的随机临床试验中通常允许治疗转组。当对照组患者转组到实验组并从实验性治疗中获益时，根据病人随机分配的治疗组别对总生存期进行统计推断将存在偏差。如不进行适当的调整，就无法充分解答 “治疗是否有利于总生存期”这一临床问题。4月14日DIA中国统计论坛特邀百济神州生物统计总监张薇博士担任主持人，百济神州生物统计副总监李松子博士担任演讲嘉宾，介绍了IPCW､RPSFTM和Two Stage等常见调整总生存期方法的原理，并介绍这些方法在具体临床问题和估计目标中的应用。本次论坛邀请了阿斯利康全球研发中国中心统计总监黄熙博士，上海君实生物医药科技股份有限公司统计总监吴钒女士，默沙东研发（中国）有限公司生物统计与研究决策科学部副总监杨平博士担任讨论嘉宾。

背景

新药的有效性和临床价值主要依靠随机对照试验中观察到的总生存期 （OS） 来评价。然而，在抗肿瘤新药临床试验中，治疗转组（treatment switching）时常发生，即对照组患者可以在随访期间转组接受实验治疗。虽然从伦理学角度考虑治疗转组是合理的，但由于发生转组的受试者使用了不同于随机分配的药物治疗，可能会影响疗效的估计。因此，对于存在治疗转组的随机对照试验，选择合适的统计学方法对疗效评估进行调整至关重要。如下图所示，当对照组患者转组并从实验治疗中获益，则意向治疗（Intention-to-treat，ITT）分析将低估新药的真实生存获益，即不存在治疗转组的情况下本应观察到的获益。如不进行适当调整，就无法充分解决 “治疗是否有利于总生存期” 这一临床感兴趣的问题。

针对治疗转组的调整方法可大致分为简单方法和复杂方法。常用的简单方法包括:

1. ITT分析：ITT 分析并不直接对治疗转组进行调整，而是根据最初随机化的组别估计疗效，因此保留了试验的随机化。

2. 在治分析（While on treatment analysis）：在治分析将转组治疗作为删失事件处理。此类分析容易把组间随机化平衡打破，导致选择偏倚，尤其是当转组与预后特征相关时。

3. 时变协变量法:这种方法将患者所接受的治疗组别作为时变协变量分析在 Cox 回归中分析。但如果转组是由预后决定的则会产生偏倚，并且该方法难以区分相关性与因果关系。

鉴于简单方法的局限性，越来越多的临床试验开始使用复杂方法调整治疗转组带来的偏倚。常用的复杂方法包括逆删失概率加权（Inverse Probability of Censoring Weights，IPCW）、秩保持结构失效时间模型（Rank Preserving Structural Failure Time Model，RPSFTM）和Two-Stage方法。

IPCW方法

IPCW法由 Robins 和Finkelstein（2000）提出，该方法旨在评估未发生转组情况下的治疗效果。在使用IPCW方法时，每当一例受试者从对照组转到实验组，该受试者转组后的数据将按照删失处理。与此同时，将对剩余受试者分配权重，使得余下的受试者在加权后可以构成一个与之前原始对照组受试者人群理论上一致的“假想人群”（pseudo-population）。该权重可用于Cox模型估计调整后的疗效。此外还可以利用IPCW法对Kaplan-Meier估计和Logrank检验进行校正。IPCW方法的整体思想与ICHE9R1中的假想策略不谋而合，也让该方法获得了越来越多的关注。

需要注意的是，IPCW方法依赖于没有未测量的混杂因素（no unmeasured confounding）这一重要假设，即只有当所有影响删失的预后因素都纳入IPCW时，才能产生无偏倚的结果。因此，数据收集应包括死亡和删失的所有重要预后因素。

在对未转组受试者分配权重时，需考虑每一位受试者与发生转组受试者在所有相关特征上的相似程度，与发生转组的人更为相似的受试者会分配到一个更高的权重，该权重被称为逆删失概率权重。逆删失概率权重的计算包括以下几个步骤。

首先，通过Cox 回归模型对每个治疗组分别估计未删失概率:

其中是时间相关的协变量， Α代表治疗组。我们可以利用Breslow/Nelson-Alen、Fleming-Harrington、product limit等方法估计在时间t之前未删失的概率。

其次，使用Robins 提出的稳定权重计算IPCW 权重:

其中表示在治疗组A_i截至时间t未删失的概率，表示在给定时间相关协变量的情况下截至时间t未删失的概率。IPCW 权重也可以基于Logistic回归模型计算。

最后，利用IPCW权重对Cox模型加权来估计治疗组间的风险比:

模型参数可以使用偏似然函数U(β)求解

IPCW校正的Log rank检验可以通过Cox模型的robust score检验实现。

李松子博士通过一个晚期肿瘤分子靶向治疗与常规治疗的随机临床试验演示了IPCW法的应用和结果的解读，并结合实例讲解了IPCW校正的Cox回归､Log rank检验和 KM 估计的R代码。他还讨论了Ipcwswitch R语言包的缺陷和一些完善的方法。

RPSFTM模型

秩保持结构失效时间模型（Rank Preserving Structural Failure Time Model，RPSFTM）由Robins和Tsiatis于1991年提出，该方法基于潜在结局（potential outcome）框架估计未发生治疗转组的情况下观察到的总生存期，与IPCW法一样都是采用假想策略对疗效进行估计。RPSFTM 基于共同治疗效果假设(Common treatment effect)，即假设实验药物的疗效在随机分组时和转组后都相同。该假设在肿瘤临床研究中需要格外注意，因为大部分患者在疾病进展后才选择转组治疗，转组患者的获益可能低于最初随机分配到实验组患者的获益。

在单一参数RPSFTM模型中，假设第i个患者观察到的总生存期为T_i ，X_i(t)是代表患者在时间t治疗组别的变量，实验组等于1，对照组等于0，则第i个患者仅接受对照治疗的情况下可能观察到反事实生存时间U_i可以根据以下模型估算:

也就是说患者在实验组发生事件的速度比对照组要慢exp(-ψ)，也可以把ψ解读为“加速因子”。由上述模型可以推导得出:

由于在随机试验中实验与对照组间U_i的分布应该是一致的，因此可以通过寻找一系列ψ值，找到能够使两组之间U_i在统计上最相似的ψ值作为ψ的估计值。例如利用log rank检验的统计量Z(ψ)比较两组患者在对照组中可能观察到的生存时间，那么ψ的估计值就是当Z(ψ)=0的ψ，ψ的置信区间通过 确定。其他统计检验也可用于估计ψ，包括Wilcoxon检验或者Cox模型的Wald检验。ψ可用于计算转组患者的反事实生存时间，并将其用于Cox回归模型中估计调整后的治疗效果，疗效估计值的置信区间可以用bootstrap法估计。

由于删失可能会在RPSFTM中引入偏倚，在分析中往往需要进行重新删失（re-censoring）处理，重新删失的时间以实际删失时间C_i和潜在删失时间C_i(ψ)中更短者为准。

李松子博士通过一个模拟实验演示了RPSFTM法的应用。假设对照组的中位OS为11个月，实验组为18个月，疾病进展时对照组患者的转组率为22%，真实HR为0.61，利用RPSFTM分析估计ψ及其置信区间，并进一步估计调整后的疗效及其置信区间。ITT分析和RPSFTM分析的结果总结如下表。在实践中，建议采用重新删失和未采用重新删失的RPSFTM结果一并报告，以增加结果的可信度。

综上所述，RPSFTM是一种基于反事实框架解决治疗转组问题的分析方法。该方法建立在common treatment effect假设的基础上，该假设需要较强的临床证据支持。如果这个假设不成立，可以引入额外的参数来设定转组后治疗获益的变化。此外，在使用RPSFTM分析时应同时报告采用和不采用重新删失后的结果。

Two-Stage法

在肿瘤随机对照试验中，患者通常会在疾病进展后短时间内转组治疗。假设所有患者在疾病进展时都处于相似的疾病状态，我们可以将疾病进展的时间点看作是第二基线，将转组与否看作第二次随机分组，由此我们可以估计实验疗法对进展后生存时间的影响。Two-stage法同样依据假想策略，估计目标为研究药物加上任意后续治疗与标准护理加上除研究药物外的任意后续治疗相比的总体生存获益。

Two-Stage法依赖于几个假设。首先，转组必须发生在第二基线时，即疾病进展之时或进展后的短时间内。其次，转组必须独立于潜在结果，即“no unmeasured confounding”。最后，如果转组发生在第二基线之后，则第二基线时间点和转组时间之间没有时变混杂因素。

对于第i个患者，假设为从随机化到转组的时间，为从转组到死亡或删失的时间，e^ψ作为收缩效应，则根据加速失效时间（accelerated failure time，AFT）模型可以估计该患者的反事实生存时间U_i:

Two-Stage法的关键步骤包括:

通过一项模拟实验，李松子博士具体解释了Two-Stage方法的应用。假设对照组的平均OS为10.7个月，治疗组为16.1个月，疾病进展时对照组患者的转组率为28%，真实HR为0.62。ITT 分析以及Two-Stage法分析的结果如下所示。

Two-Stage法有一定的局限性，例如“no unmeasured confounding”这一假设比较强，仅适用于特定疾病相关时间点（如疾病进展）后很快发生转组的情况。此外，如果对照组中发生疾病进展的患者都转到实验组治疗，或没有患者转组，则无法应用该方法进行分析。

综上，Two-Stage法是基于反事实框架估计总生存期获益的一种新方法。虽然它假设没有未测量的混杂因素，但该模型仅需要调整第二基线时测量的时协变量。在使用和不使用重新删失的情况下报告分析结果可以提高结果的可信度。

建议和总结

在报告调整了治疗转组后的OS结果时，必须提供所用分析方法清晰详细的描述。无论使用哪种方法，应以ITT结果为主，按照研究方案客观描述治疗转组机制，详细说明转组患者数量以及发生转组的时间。应该预先制定清晰的分析计划并准确描述，包括选择的调整方法和建模步骤。此外，应对每种方法的关键假设的合理性进行探讨，并对观察到的和调整后的生存时间的作可视化展示比较。最后，应报告敏感性分析以显示治疗效果估计的稳健性。

对于IPCW，应清晰描述用于构建权重的变量，描述缺失数据的频率和缺失处理方法，并详细说明用于计算权重的统计程序和建模步骤。建议说明是否使用了稳定的权重，描述权重的分布，以及是否对权重进行截断处理。最后，需要汇报参数估计及其置信区间。

对于RPSFTM，必须说明结构模型、g-estimation的模型评价指标、以及使用的网格搜索算法。应对估计的加速因子及其置信区间做出合理估计，比较组间的反事实生存时间，并详细说明调整后的治疗效果估计方法，包括置信区间的计算方法。最后，建议同时报告使用和不使用重新删失的情况下的结果。

对于Two-Stage方法，应在AFT模型中预先指定基线预后因素，这些基线因素需要既影响进展后生存，又在转组者和未转组患者之间不平衡。同时应该检查是否有患者在第二基线之前转组，以及从第二基线到转组的时间是否满足分析的假设。建议同时报告使用和不使用重新删失的情况下的结果。

在调整转组时，应首先确定感兴趣的临床问题来确定采用哪种分析策略。应尽量避免使用简单的方法，例如删失转组后的数据，或将治疗状态作为时变协变量进行调整，这些方法都会引入选择偏倚而事倍功半。本次讲座所介绍的三种复杂方法（IPCW、RPSFTM、Two-Stage）都估计的是未发生转组的情况下的治疗效果，即假想策略。没有一种方法是完美的，所有方法都有特定的假设。IPCW方法依赖于“没有未测量的混杂因素”假设，并且在转组比例高时会产生较大的偏倚。RPSFTM方法依赖于“共同治疗效果”假设，这在肿瘤临床试验中很可能不成立。Two-Stage法同样假设“没有未测量的混杂因素”，但只需要在第二基线的协变量数据。因此，在研究设计阶段充分考虑所需要收集的数据，并在分析阶段评估关键假设和开展敏感性分析显得尤为重要。

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