2023年5月26日，DIA中国药品法规事务社区（DIA RAC）成功举办“药品全球开发和注册策略的思考与实践研讨会”。与会代表为来自国内创新药企业从事RA、项目管理，医学、质量控制等药物研发工作的同仁，本次研讨会通过对实际案例的深入剖析，针对产品开发策略制定，涵盖临床开发和药学研发，以及注册和沟通交流等诸多问题引起了大家的深入思考与反思。在新药开发起始正确选择靶点、适用人群，制定合理的开发策略，在未知探索中层层推进，把握最佳时间点进行高效推进，以患者为中心的理念贯穿始终。从“道”的层面带我们看清真相，从“术”的层面分享实用干货。

本场会议由来自思路迪医药的药政事务和企业战略发展总监徐娜主持，邀请到了来自武田的刘艳玮老师、星奕昂生物的王立群老师、精鼎医药的张明平老师、绿叶制药的孙志刚老师作为讲者，这四位业内大咖，从不同角度为大家带来一场干货满满的知识分享盛宴。

首先，武田大中华区注册事务部负责人，副总裁刘艳玮Joyce为与会代表分享“中国监管改革和发展趋势对创新药研发的启示”，根据她二十多年业内从业经验，对自2015年药监体系改革大幕开启后的中国创新药法规政策变革进行了一场体系化的透彻分析。中国药品监管体系的改革加速创新药在中国的可及性，同时也要考虑让老百姓用上“买得起”的创新药，进口药和国产创新药如何保证质量可控高质量发展，安全有效设计，保证first in class/Best in class的创新药品从而获得更多的审评资源支持。RA从业人员还要关注上位法体系和法规的底层逻辑，思考法规的不同维度要求，例如：科技立项、融资、信贷、招标采购、支付价格、医疗保险、知识产权等。关注大湾区、海南先行区关于真实世界研究试行试点创新模式要求，在制定与时俱进的注册策略时把握时机。展望方面，Joyce提出希望加快推进药品试验数据保护、专利期延长、市场独占期等制度落地，加强监管数据的进一步互认和各国/区域监管机构的合作，建立良好审评规范（Good Review Practice）和ICH药典要求的协调一致性等。

另外，Joyce用自身20多年的RA从业经验为大家分享了她对于RA工作的理解，以及对于从事RA工作的年轻伙伴的期许。Joyce认为RA在药品研发以及上市后整个过程中是一个至关重要的角色，RA工作范围跨度大且要求复杂，从药品的研发立项开始贯彻始终直至产品退市整个生命周期。RA需要在药品不同的生命周期阶段运用不同阶段的法规知识与技术要求与不同的合作部门进行沟通合作，故而优秀的RA是现在市场上非常稀缺的职位。RA人员要以自信满满的姿态与内外部门充分沟通，将互相作为可以倚赖信任的伙伴，与时俱进的将注册策略融入到每一个药品的不同生命周期阶段中。

星奕昂生物科技创始人、董事长兼首席执行官王立群博士深耕细胞治疗行业数十载，作为连续创业者的王博分享了中国首个上市的CART产品的相关NDA申报和核查经验分享。王博士一上来就直击核心的解读了细胞治疗产品研究与评价技术指导原则的特殊性要求，企业对产品的质量全链条职责超出了传统GMP制备中心的范畴，企业质量责任延伸到物流端和医院应用。

细胞产品CMC质量控制和监管的关注点包括：活细胞产品对无菌要求的重要性，不仅仅体现在“人机料法环”，还有工艺的稳健性和持久性，充分的质量研究，如果涉及方法学转移和场地变更验证需事先确认接受范围，同样产能设计和满负荷生产管理能力，共线生产，COC/COI全链条管理也至关重要。自体细胞治疗产品验证工作的挑战包括起始细胞原材料的不可控和异质性，活细胞功能对培养条件的依赖性，基因组和表观遗传的不稳定性，检测方法的灵敏性等。关于商业化生产的挑战局限在生产规模、排期、质量控制、供应链、委托生产、监管、运营、患者可及等八个方面，也希望监管机构可以提出针对性的解决措施。

针对CGT产品商业化考量他提出要遵从4P原则：实施网络、定价、销售、产品定位。关于研发和注册策略的定位和期望值，立项依据科学性，临床适用性，临床前数据和转化结果，伦理和合规性，王博士也提出了自己的真知灼见。针对细胞治疗研发项目的立项和执行，必须以临床价值为导向，以成药性为目的，充分发挥其优势，严格遵循监管和质控要求，保证责任到位，尽早获得概念论证（POC），降低研发成功率风险，有严格的项目管理和考核流程，确保商业化成功。王博士认为，现在CART产品需要主要突破的三大需求以及未来发展方向在于需要实现“通用性”，“批量化”以及“实体瘤治疗”。最后，他对NK细胞治疗的前景进行展望，在技术开发犹如冰山一角时，创新想法需要进一步优化和最终的临床验证。模块化技术平台和产品开发策略，多个基因编辑产品验证旨在克服实体瘤挑战的痛点难点。

研讨会的中午太美医疗还为与会代表安排了数字化临床研究展厅参观和互动。

曾在CDE担任过多年审评员，来自精鼎医药亚太区研发战略咨询部门的张明平副总裁（技术）分享了美国监管改革和发展趋势、洞见及505b2法规及策略。 张老师开门见山的将整个药品研发阶段的策略关键点进行总体概述，例如在临床II期阶段申请人需要考虑“你的产品有何安全性和有效性方面与众不同的特点”，“什么样的生物标记物能帮助富集目标患者”等。 张老师分析了中美FIH临床试验的利弊分析以及欧美澳准备FIH的临床试验申请所需要的时间对比，总体而言，中国的准备时长相对最长，欧盟其次（欧盟需要QP认证不可控因素多），美国和澳洲都能够较快开启。 

接下来张老师对美国的法规体系做了一个简单的概括和梳理，FDA生物制品上市参考的是PHS ACT 351系列，化学药品上市参考FD&C Act 505系列。张老师对中美欧不同上市加快路径从申请时机、申请路径条件以及优惠政策进行了对比。张老师并由此介绍了药品在美国上市的一些关键策略，例如附条件批准的准入条件（基本与中国现有法规类似），美国FDA接受不在美国本土开展的临床试验数据只要境外的临床试验是在GCP条件下开展并且能够接受美国的现场检查，以及美国生物类似药BLA上市的CMC策略要点等。张老师也指出了许多同行对于FDA很多常见法规存在的一些误区，例如认为美国上市要求在美国完成大部分试验，实际上FDA的要求是不必在美国人口中执行全部试验，甚至不必执行大部分试验，但试验结果必须与美国人群相关即可。

最后，张老师对美国505(b)(2)的定义进行了介绍，并进行了505(b)(2)申请的一些举例 ，美国505(b)(2)路径与中国的“改良新”的定义不同，美国505(b)(2)的范围更广，其范围为只要需要引用参考药物的除药学数据外的临床和/或非临床和/或说明书数据的，都可以申请505(b)(2)路径，对于505(b)(2)路径上市药物也没有中国的“改良新”二类药品那样必须要有临床优势。

曾担任过FDA 药品质量办公室(OPQ)工艺评审II处代理主任以及FDA驻华办公室（北京）代理药品助理主任，来自绿叶制药集团高级副总裁孙志刚博士分享了利培酮缓释微球注射剂的出海研发和注册策略。利培酮缓释微球注射剂在2023年1月被FDA批准，为中国首个获FDA 505(b)(2)路径批准的新药，这无疑是一个具有里程碑价值的事件。孙博士在此讲座中也根据自身的经验，挑选了部分可以对产业界进行分享的要点与现场的同行们进行了知识分享。该药品从与美国进行第一个Pre-IND会议开始到直至2023年初被FDA批准，整整经历了10年，可谓十年磨一剑。如此长时间研发跨度的一个505(b)(2)产品固然有三年疫情原因造成审批的滞后，但也有许多“走过的坑”值得业内关注学习。 孙博士从项目的立项角度、临床开发策略、CMC质量研究、现场PAI检查，以及注册策略及沟通技巧等方面进行了经验介绍。孙博士强调一定要事先做好法规研究，否则会在NDA的申请过程中遇到意想不到的问题。例如，该利培酮缓释微球注射剂在美国属于药械组合产品，美国的药械组合产品的范围比中国的定义宽泛很多，对于器械部分需要与FDA进行多番沟通并提供许多试验数据支撑，若提前没有预想到这个问题，会造成药物本身的临床开发已经认为到位，而由于器械部分的数据还缺失造成整体上市进度的滞后。另外在注册沟通技巧方面，需要对于FDA审评专家的语言进行合理分析，不用惧怕FDA给的试验要求，需要有理有据的与FDA进行沟通，FDA也会从善如流的接受申请人的意见从而最后免去某些试验数据的要求等等。

最后孙博士还对FDA 批准前检查（PAI）的流程以及企业需要做哪些迎检准备进行了分享，孙博士强调所有的准备需要围绕六大系统即质量系统、生产系统、物料系统、设施设备系统、实验室控制系统以及包装标签系统进行。孙博士结合生动的实际案例，为大家带来一场精彩纷呈的分享。

最后的圆桌讨论环节由中国生物制药/正大创新药政事务副总经理吴蕾主持，所有讲者以及圣方医药注册总监李军一起参与讨论，访谈围绕国际注册策略问题以及注册的领导力从技术层面、项目管理层面、沟通层面等展开讨论。随着2017年原国家食品药品监督管理总局加入ICH，让中国能有机会参与全球药物同步研发和同步注册。近几年我们也看到一些头部药企的案例实现了全球同步研发同步申报至获批，当然还有很多的项目很多的同仁在为如何实现这样的同步，各种烧脑以及打造相匹配的团队形成一个可调整的最优策略。关于这个问题，各位大咖认为国际注册策略的探索的基础是熟悉各国的法规，在把控产品整体注册国家走向问题的大方向上，在细节上更是展现RA实力的时机，需要从CMC角度、非临床角度、临床角度各个维度去分析思考各国法规的差异，从而以终为始，更好的在产品设计初始时将各国差异考虑进去，为未来全世界领域可能的注册行为打好基础。注册人员需要非常明晰目标国家的临床实践的异同、申报的难易、市场的差异，公司研发管理团队需要形成一个高质量的跨职能部门项目团队并协调快速推进一个备受关注的申报项目，以达到最终的一个产品的全球患者获益、公司获益和个人获益。

关于RA领导力/影响力的问题，各位大咖认为RA应该在工作中积极学习各个专业领域的技术知识，但是RA人员有时更应该将自身放在监管者的角度，立足“法规”本身，思考背后的监管科学逻辑，提升自信，为公司内部各个部门提供帮助，从而建立自己的品牌影响力和领导力。

谋定而后动，知止而有得，本场研讨会的精髓就在于此。文by：周晴瑶 李楠