在全球药品注册申报工作中，eCTD（electronic Common Technical Document，电子通用技术文档）已经成为了必然的趋势。自2003年ICH发布3.0版eCTD 指导文件以来，就统一了成员国必须遵守的药品注册文件的框架结构和格式，让新药全球化注册递交消除了资料格式的壁垒，且eCTD有着资料便于储存和传输、审阅方式更便捷、便于更好的进行生命周期管理、无纸化办公利于环境保护等众多优点。欧盟、美国、日本和加拿大率先开始使用eCTD格式递交药品注册申报资料，后续越来越多的国家开始实施。

为适应信息时代的快速发展和新药研发的高效创新，EMA于2002年与FDA几乎同步开始启动eCTD建设，2005年开始了集中审批程序的全面实施，此后经过5年过渡期在2010年强制要求集中审批程序以eCTD格式递交。自2014年3月1日起EMA强制要求所有eCTD格式的CP申请必须通过电子递交网关进行递交。从2018年起，EMA已强制要求所有药品上市注册审评程序都以eCTD格式递交，包括CP、MRP、DCP和NP。

我国国家药品监督管理局经过充分酝酿和缜密准备，全面开展和推进了药品eCTD申报的相关工作，已于2021年12月29日正式实施eCTD，适用范围目前为化学药品注册分类1类、5.1类，以及治疗用生物制品1类和预防用生物制品1类的上市许可申请。截至目前，我国eCTD已经实施一年半，已有十余家药企按照eCTD格式向药品审评中心申报新药的上市许可申请。在当前创新药发展迅速和力争出海的大环境下，学习和了解欧洲的药品注册与eCTD的未来发展趋势，不仅对于加速我国药品进入欧盟市场，进而进入整个国际市场至关重要，而且对于我国eCTD的不断发展有着良好的借鉴意义。

2023年4月19日，DIA RAC“欧美法规热点进行时”第十二期如期完成，来自EXTEDO公司的欧洲法规事务专家Gerhard Neurauter先生和EXTEDO高级业务顾问Frank Dickert先生作为主讲人，带来“Trends of medicine registration and eCTD in EU”专题讲座，与圣方医药研发法规事务负责人李军老师共同探讨欧洲关于药品注册和eCTD未来趋势的一些思考，助力本土药品国际化。

1. 欧洲药品注册简介

a.  欧盟集中审批程序

欧盟由多个成员国组成，药品的审批程序既要考虑欧洲经济一体化的统一性，又要顾及各成员国的具体情况。为了整合审评资源，提升审评效率，欧盟药品监管机构对药品上市审批设立了四种程序，分别为集中审评程序（Centralised Procedure，CP），非集中审评程序（Decentralised Procedure，DCP），互认程序（Mutual Recognition Procedure，MRP）和国家审评程序（National Procedure，NP），这些程序各有特点。

符合以下特点的药品需采用集中审评程序进行审评和注册：

1. 通过以下生物技术方法之一开发的医药产品：重组DNA技术，编码生物活性蛋白的基因在原核生物和真核生物（包括转化的哺乳动物细胞）中的控制表达，杂交瘤和单克隆抗体（MAB）方法；

2. 治疗适应症包括治疗以下任何一种疾病：获得性免疫缺陷综合征、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍、病毒性疾病；

3. 罕见病药物

b. EDQM（CEP）

在欧洲，原料药成功进入欧洲的首选注册程序是由欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM）颁发的欧洲药典适用性证书（Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia, CEP），CEP用以证明原料药的质量符合欧洲药典标准。CEP申报的适用范围是符合欧洲药典各论或通则的原料药或辅料，包括通过合成、提取或发酵获得的有机或无机物、具有TSE风险的产品、草药及草药制剂，不适用于生物原料药、源于人体组织的产品、基因产品（如蛋白质类）、疫苗及血液制品。

一个原料药的CEP资料撰写完成并申请其CESP编号后，可通过CESP通道递交到EDQM，被接收（5工作日）并缴费后，EDQM即启动审评。新CEP的首次申报审评时限为115工作日，如无需修改或补充资料，则可以一次性获得CEP证书，如有问题或缺陷的，则需答复问题或缺陷后方可获得CEP证书。CEP证书可以得到欧盟所有成员国以及加拿大、澳大利亚等其他国家的认可，故原料药获得EDQM审批通过的CEP证书对于药品在欧盟及其他国家的上市许可申请非常重要。详细的CEP申报流程如下图。

CEP 2.0版本预计将于2023年实施，带有电子签名的电子文档和允许下载的功能将会适用。旧版本的访问声明框将被新的访问信取代（在EDQM网页上），公司的详细信息将由EMA SPOR/OMS组织和定位ID填写（必填）。“技术”信息（例如，对杂质或溶剂的附加控制）将被CTD格式中的质量标准（模块3.2.S.4.1）取代，更多的数据也将会被发布。

2. 欧洲eCTD

a.  eCTD发展历史

Gerhard先生系统的回顾了eCTD在全球的发展历程，如下图所示，截止到2022年，包括中国在内的世界上约25%（48个）的国家和地区都实施了eCTD格式申报。

b. 欧盟eCTD法规和指南

关于欧盟eCTD规范和指南，欧洲药品管理局网页上列出了所有欧洲适用的文件，如下图所示。当前欧洲eCTD M1规范是3.0.4版。

随着eCTD的不断发展， EMA会持续更新模块一的内容，EMA于2022年9月发布了收到的EU M1变更请求并在2022年11月前继续收集反馈及新的变更请求，内容包括：

1. 递交单位类型（submission unit type）新增动态审查（rolling review）；

2. 使用电子签名，与EU eCTD技术规范和验证标准的要求保持一致；

3. 因英国脱欧，将国家代码UK（United Kingdome）更改为UI（United Kingdome（Northern Ireland）；

4. 考虑 PDF 之外的递交格式，如XML、视频格式、试验数据库（Datasets）、图片、word文档等，但具体要求待定。

c.  eCTD的发展和未来

Gerhard先生还用太阳系行星围绕太阳为例分享了现有注册申报和未来注册申报的内容和未来发展方向，如下图所示。

现在：

未来：

关于eCTD 4.0的全球计划，ICH官网发布了各个国家实施eCTD 4.0版本的计划，区域实施信息如下图所示。（https://ich.org/page/ich-electronic-common-technical-document-ectd-v40）

eCTD 4.0版本相比3.2.2版本的变化示例：

3.  欧洲审评相关系统和平台介绍

a.  PLM

PLM（Product Lifecycle Management）Portal是与欧洲药品监管网络合作用于管理欧盟电子申请表（eAF）、电子药品信息（ePI）和上市药品数据（PMS）的门户网站。将通过PLM Portal实施基于网页的eAF来取代目前递交的PDF版本的eAF，将更加便利填表和递交管理。基于网页的集中授权人用药品的变更表于2022年11月4日发布，随着药品管理服务（Product Management Service）的数据发布，变更表将适用于所有EU变更程序、集中授权药品和国家授权药品。

b.  ESG和CESP

CESP是欧洲共同递交门户 (Common European submission Portal)，适用于DCP、MRP 和NP递交。可通过CESP平台集中与欧洲多个药监机构进行沟通，只需一次递交可将申请送达所需的各个监管机构。

欧盟的电子递交网关通道有系统版（eSubmissionGateway）和网页版（eSubmission Syncplicity Web Client）两种方式，申请人可以结合自身情况选择合适的方式。

4.  瑞士eCTD

瑞士不属于欧盟成员国，有其独有的审评体系。瑞士已经实施eCTD，但非强制要求，上市申请资料格式可为eCTD、eDoK或纸质，递交方式可以通过eGov Portal电子递交或者邮寄纸质递交，若电子递交无需同时递交纸质。具体的格式和递交途径如下图所示。值得注意的是，eGov Portal仅支持瑞士境内递交，所以需要在当地有代理。

5. 小结

• 欧洲的药品注册体系基于其完善健全的eCTD环境；

• eCTD未来将成为IDMP世界不可或缺的一部分；

• 从商业角度来看，eCTD将持续作为递交标准；

• 欧洲的eCTD与SPOR、eAF和ePI链接（都是IDMP组成部分）；

• 瑞士也是eCTD世界的一部分，但拥有其地区特色。

1.eCTD 4.0版本预计何时在欧洲EMA被强制使用？

Frank先生：根据ICH公布的时间线，欧洲EMA计划在2023年启动eCTD 4.0版本技术测试，计划在2024至2026年逐步接受CAPs、MRP/DCP、NAPs使用eCTD 4.0版本，计划在2026年针对CAPs强制使用eCTD 4.0版本。

2. 关于欧盟数字化递交，如何注册进入ESG？中国的企业也可以注册吗？

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