2023 DIA | 多方协作确保药物警戒工作的合规开展 ——药物警戒检查与合同，助力合规

2023年6月16-19日，2023中国国际药物信息大会/2023DIA中国年会暨展览会如期在美丽的苏州金鸡湖畔召开。随着药物警戒在中国进入高速发展阶段，大家愈发关注质量，因此今年药物警戒的合规与质量专题备受关注，整个会场几乎座无虚席。

本场专题由来自君实生物药物安全部门负责人詹骁靖和来自百时美施贵宝亚太区患者安全部门负责人王蔷女士主持。

首先，詹骁靖女士介绍了该专场内容产生的背景，主要基于法规环境的变化及要求越来越细致，越来越可量化，因此在工作中会接受来自不同监管机构的检查，包括中国和欧美，甚至包括一些非规范国家。骁靖根据自身的经历，阐述了在每次接受检查后的心得体会，即每一次检查均发现可学习的内容和工作可提升的空间。之后，介绍将从监管、企业QA及第三方三个角度来围绕本专场主题来阐述和分享相应的内容。

第一位讲者来自上海市药品和医疗器械不良反应监测中心副部长席焕鸽老师，席老师是药品监测和评价部副部长，主管药师，主要负责药品安全性的监测和分析，风险信号挖掘研究。

席老师就《药物警戒检查实践》为主题和大家分享了三个内容：

第一，关于检查依据。主要包括《药品管理法》、《疫苗管理法》、正在修订的《81号令》、《预防接种异常反应》、《66号公告》，2021年出台的《药品检查管理办法（试行）》以及2022年出台的《药物警戒检查指导原则》等法规。

第二，关于检查目的。药物警戒检查为了促进持有人药物警戒工作的开展，落实法规对于药物警戒工作的要求，强化持有人的主体责任，同时也为药品监管提供依据。

在药物警戒检查中，主要分为常规检查和有因检查。常规检查主要考虑：药品的特征和持有人的特征。有因检查主要考虑报告质量差的情形和监测数据提示安全风险的企业。药物警戒的检查要点主要涉及5大部分，其中“机构人员和质量管理与文件记录”两部分占据50%，主要缺陷和严重缺陷均占到一半，席老师强调该部分是开展监测报告、风险识别评估、风险控制的基础，也进一步说明药物警戒工作是个连贯的过程。

第三，席老师就检查过程中发现的常见问题，和大家做了详细的分享。

1）关于药品安全委员会。举例如下：药品安全委员会的职责设置的不合理，职责覆盖的范围不够全面。药品安全委员会的组成不能满足法规的要求，未包括持有人的法定代表人或者主要负责人及相关部门负责人。未建立合理的工作机制和程序开展相应的工作。

2）关于药物警戒部门。举例如下：部门职责和岗位职责不清晰、不合理，委托集团总部开展药物警戒活动的情况，没有明确本地药物警戒部门的职责。

3）关于药物警戒负责人。举例如下：药物警戒负责人缺少药物警戒相关的工作经历，缺少药物警戒负责人的岗位职责、文件，药物警戒负责人变更没有及时在国家系统中更新。

4）关于药物警戒专职人员。举例如下：没有配备专职人员，学历背景不符合要求，或者专职人员不熟悉中国相关的法规法律，不熟悉工作流程，或者缺少药物警戒培训记录。

5）药物警戒质量控制指标。举例如下：未制定质量目标，或未覆盖所有的药物警戒活动。药物警戒体系主文件中的质量控制指标需有相应的文件支撑。此处席老师强调了药物警戒的质量目标不仅需体现在药物警戒主文件中，也需纳入质量保证体系，因为主文件仅是药物警戒体系运行情况的一个描述性文件。

6）关于内部审核。举例如下：未开展独立的药物警戒内审，内审小组的成员包括药物警戒部门的相关人员，并不算是真正独立的内审，内审的人员不符合要求。另外内审记录缺失不完整。内审发现的问题没有采取有效的纠正预防控制的措施。

7）关于监测报告。举例如下：第一点，信息收集途径的方法不全面，有效性欠佳，自主收集报告的占比较低。第二点，在报告处理过程中，MedDRA术语编码不准确，过程描述存在矛盾。第三点，不良反应的严重性、预期性判断不准确，关联性评价缺少依据。部分个例报告存在漏报，未明确反馈报告与自发报告的区别，另外存在超时上报情况。

8）关于信号检测和风险管理。问题如下：未制定或未在程序文件中明确信号检测的频率，信号检测的方法不科学，不具有可操作性。

之后，主持人王蔷女士介绍了来自百时美施贵宝全球质量药物警戒与全生命周期管理亚太区负责人孙晔老师。孙老师在全球GVP和GCP稽查和核查领域深耕数十年，有丰富的经验。

孙老师主要介绍了三个部分内容包括亚太区GVP检查概况、中国检查的思考及未来的机遇和挑战。

第一，关于亚太区的GVP检查部分，主要介绍了和中国相近的日本和韩国。

俗话说“他山之石，可以攻玉”，日本PMDA管理着日本厚生劳动省下的独立稽查部门。PMDA的检查形式主要是远程检查和现场检查，尤其在疫情期间，远程检查是最主要的形式，并取得了显著效果。因此2023年之后，PMDA调整了远程检查的流程，以此降低企业负担。

韩国MFDS，药政当局主要开展的是经典的现场核查。内容主要包括：报告处理、文件检索、报告接收、医学审查流程、自查、PV团队后备计划与执行、PV系统演示等。其流程比较传统，2-4位检查员历时1天检查，一般提前一个月发出书面通知，并有二次正式确认，给与企业足够的时间准备。核查报告基本30个日历日内签发书面报告。

第二，关于中国检查的重点和思考。

孙老师分享了切身参与被检查的经历。孙老师的感受是：监管机构对药企的药物警戒体系全方面系统性的深度检查，，是一个求之不得的机会。上市持有人与监管机构的老师们能够面对面交流，及时沟通一些痛点和难点，，这样才能及时完善举措，共同推进并加速中国药物警戒环境的发展和成熟。同时，孙老师也分享了检查中需要注意的地方如药物安全委员会的建立，组织结构、工作机制和程序，还有PSMF，孙老师自己主要负责稽查和核查，深知内审系统对一个公司的药物警戒系统的重要性，因此要保证改系统的独立性和全面性，这部分也是监管检查的重要方面。

第三，关于机遇和挑战。

1）团队能力建设。药物警戒法规的日益完善，考验的是药企药物警戒的团队的快速精准反应，在外企包括法规解读和落地，和总部沟通等。2）供应商的优化。需加强供应商管理和监督机制，从合约、职责、培训、沟通、记录非常重要，保证业务持续。3）积极配合核查工作开展一次有效的核查给企业非常多的帮助，包括核查老师通常经验丰富对问题及其敏锐，企业应积极配合，把握和监管人员的良好互动的机会，提升自身药物警戒工作的水平。英国MHRA近几年对药企开展了高频的检查，其实检查过程中让药企受益匪浅就是最好的例证。

最后一个话题来自于太美医疗科技副总裁万帮喜先生的《助力委托方合规：法规与合同》。主要从提高药物警戒外包工作的标准化来阐述委托方和受委托方如何共同携手实现药物警戒工作中的完美合作。

最后一个话题来自于太美医疗科技集团有限公司副总裁万帮喜先生的《助力委托方合规：法规与合同》。主要从提高药物警戒外包工作的标准化来阐述委托方和受委托方如何共同携手实现药物警戒工作中的完美合作。

首先，延伸检查是确保药物警戒委托的桥梁。万总从发表在中国食品药品网的文章《规范落地催生市场需求，药物警戒外包服务想标准化专业化迈进》引出中国药物警戒外包要合规，事实上需要通过合同约束。在合规层面，其中药监局要求委托方（MAH/Sponsor）遵循法规，委托方要求受托方遵循法规，同样，药监局和受托方之间同样需要“一条线”——延伸检查来验证是否遵循法规。早在2018年，上海某医药协会发布了《药物警戒委托协议撰写指南》，直至成为药监局发布的《药物警戒委托协议指导原则（试行）》。因此，不管协议还是合同，所处的位置承上启下，上接法规，下承操作手册。法规是低频变更的内容，操作手册是细节层面的描述，而合同正好介于两者之间进行约定。

其次，适合进行的药物警戒委托活动。万总引用了德勤2014年的研究报告，将工作分为3类，包括适合外包的，可能适合的以及通常不适合外包的。例如，说明书的更新是通常不适合外包因为无法掌控外包撰写的说明书的质量。法规研究及一些信息化的工作可能适合外包。因此，可反映出外包的逻辑可基于自身PV体系成熟度来决定哪些活动外包。如工作流程成熟，仅是缺人，那么很多活动均可外包。如果体系没有那么成熟，及时外包出去，仍有较多隐患。

最后，回归到到合同助力合规的话题。欧盟的GVP Module1中明确提出一定要签订合同，另外需要关注的是数据安全相关条款如欧盟的GDPR，中国关于个人数据、健康数据也越来越严格，需做相关约定。关于药物警戒工作外包的管理，TransCelerate提供了非常好的标准，包括洽谈、建立、执行、维护等循环的过程。

签署协议的注意事项。一是协议的范围。产品层面，还是公司层面还是某个临床试验层面。二是组织人员。甲乙双方的职责和药物警戒活动区域，该区域关系到应遵循哪个监管机构的要求。三是临床试验的大包合同中需要有明确。当前现状是因药物警戒花费不多，从而忽略了相关协议要求，尤其是数据交换，如甲方和乙方之间的数据传输时间的KPI设定，欧盟有关于报告递交的建议一般为及时率95%-98%。有了KPI的设定，需要在审计的时候重点关注相关指标。在信息化系统层面，常见的问题包括系统是否被验证过，是按照GVP验证还是GMP验证，备份的频率，有无灾备等；在服务层面，常见的问题包括培训、人员资质，系统权限管理和数据安全及其人员流动等。甲方应制定完善的Audit计划，乙方持续改进。另外，万总强调了GDPR数据安全的重要性，建议单独再另外签一个协议。

第五，关于违约责任。协议双方的关系影响到成败，由于惩罚导致大家关系恶化了，会出现各种各样的问题，避免甲方干挑错，变成责备，甚至造成人员的离职和边界模糊，建议的做法是及时变更合同。但如发现质量问题，需要采取后续的行动，则无需变更合同。

最后，万总总结到：利益是合作的前提与基础。受托方应当保持一定的主动性，与委托方一同努力，助力合规。受托方自身应有合适的管体系，以持续提升质量与目标。双方应在协议中明确活动内容、KPI、变更以及数据保护条款，经常换位思考，在合作中共同成长。

在专场正式结束之前，主持人和各位讲者和听众们就检查员背景、GDPR和个人隐私信息等问题的探讨，将整个专题推向高潮。药物警戒合规与质量，无论是委托方和受托方，还是监管机构，道阻且长，中国药物警戒的推动和发展，需要各方的持续努力！

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