2023 DIA l 对话肖申博士：帮助肿瘤患者活得更久更好

随着肿瘤诊疗技术的发展以及临床诊疗规范化的推进，肿瘤治疗逐步进入了「慢病化管理时代」。据《柳叶刀•肿瘤学》数据显示，近 10 年肿瘤患者五年生存率提升了 10%，在此背景下，肿瘤创新药开发不仅要尽可能延长患者生存周期，更应该考虑患者的生活质量。3D Medicines Inc.（思路迪医药）就是这样一家致力于「帮助肿瘤患者活得更久更好」的进入商业化阶段的生物医药企业。在 2023 年 6 月 16-19 日举办的 2023中国国际药物信息大会/2023DIA中国年会暨展览会上，丁香园 Insight 受 DIA 主办方邀请就抗肿瘤药的研发和出海等问题采访了思路迪医药首席医学官肖申博士。

1、丁香园 Insight: DIA 作为一个全球化的跨学科国际性学术组织，DIA 以其特有的「中立性」优势被熟知，能否聊聊您对这一平台的评价和展望？

肖申：DIA 是一个很好的平台，它把学术机构、企业还有监管三个部门结合在一起，覆盖了整个药物开发的全流程。像大学主要进行基础的药物靶点的研究，企业在这个基础上进行产品的开发，医院主要做临床研究。DIA 把大学、医院跟公司的不同专业组织交流，又结合监管思维，实现从发现、开发到商业化的新药开发全流程的学术交流。所以 DIA 这个平台非常好，能很好地促进药物开发。至于展望，现在大框架已经建好了，企业界、学术界、监管界都兼顾了，再深入发展可以思考细节运作，比如药物开发要不断发掘未来的临床需求，紧跟临床对疾病认知的发展，紧跟科学技术发展，用先进技术手段把 ChatGPT 这样的先进理念引入 DIA 平台，会大大提高新药研发效率，对行业起到引领和带动作用。

2、丁香园 Insight:2021 年 7 月，国家药监局药审中心发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，强调了药物研发应以患者需求为导向，关注治疗需求的动态变化，提高精准化治疗。请问，在这一政策要求下，医药企业在临床策略制定过程中应重点注意哪些问题？

肖申：最主要的是不能再盲目地学国外，要考虑我们的患者有什么需求，这个药物的开发能不能满足患者真正的需求。CDE 的肿瘤开发指南明确了开发的方向，不止肿瘤药物，其他慢性疾病药物，包括神经系统疾病，心血管疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病等都要思考患者需求，患者当前最需要什么，如何满足。

首先从患者角度考虑药物开发，这为药物开发制定了一个大概方向。另外风险获益比，患者承担风险的同时，判断获益是否明显大于风险，而不是只评判获益和风险其中一项。以前癌症是绝症，在治疗中有效药物可能大剂量使用，但 FDA 近两年推荐了合适的药物剂量。因为肿瘤患者生存期越来越长，需要提高患者的生存质量，所以用药需要合适剂量，肿瘤药逐渐向慢性病药靠近。指南不仅指导药物试验、适应症的选择，也对药物剂量的选择起到了很好的指导作用。

我 2021 年之前在 FDA，临床审评中专门有一章提到在临床中是否关注到了患者的主观感受，如果没有需要解释原因，这是药物评审中很重要的部分，所以现在逐渐过渡到以患者为中心，以患者需求为基础进行药物开发。

3、丁香园 Insight: 据 Insight 数据库显示，目前思路迪有 4 款临床前的产品，还有一款上市产品，可能在数据库之外你们还有其他的产品在准备，能否谈一下思路迪是如何来进行规划和布局的呢？

肖申：现在肿瘤新药开发公司很多，加入思路迪的时候，董事长表示公司深耕肿瘤慢病化治疗这个赛道。最初多数瘤种危及生命，肿瘤患者是为了生存，现在美国很多肿瘤患者的 5 年生存率超过 60%，中国大概也有 50%。

在这个环境下，不仅要给患者合适的治疗，延长生存期，更要提高患者的生活质量，就像糖尿病、心脏病等慢病一样长期有质量的生存，这是我们公司的理念。围绕这一理念，公司打造了 12 条产品管线，包括肿瘤免疫类产品和肿瘤疫苗类产品。比如公司第一个商业化产品 PD-L1，是全球唯一一款监管获批的皮下注射制剂，拥有全球唯一的单域抗体肿瘤治疗适应症。患者不仅可以在综合医院注射，也可以在社区医院注射，未来可以在家里注射，满足了患者长期用药的便捷性。

第二，公司有一系列肿瘤疫苗。肿瘤疫苗分两种：一种是预防性疫苗，比如当今监管机构批准的 HPV 疫苗和乙肝病毒疫苗；另一种是治疗型疫苗，治疗型疫苗有三个作用：第一个作用是患者在肿瘤手术后、化放疗后，用疫苗进一步杀死残存肿瘤细胞；第二个作用是在病情控制住的情况下，防止转移和复发；第三个作用是继续治疗，比如化疗药用后效果不理想，需要继续治疗。我们正在开发的几款肿瘤疫苗，其中多肽疫苗属于全球领先，正在美国多中心 III 期临床试验中评估有效性和安全性。最近的 ASCO 美国肿瘤年会上，很多药物单药在肿瘤应用上效果不理想，但是跟多肽疫苗联用，患者生存明显延长。不论基础管线、正在临床试验的管线还是已上市的管线，联合用药是可以实现肿瘤慢病化治疗，使患者生存时间更长的。

4、丁香园 Insight: 国内企业若要在海外行稳致远，请您具体谈一下，您认为国内创新公司出海的考量应该有哪些？

肖申：现在中国创新药企业内卷严重，大家实力突飞猛进，都有机会出海。但时间点选择和目标不同，有的希望一期就出海，如果出海的目的是 License out，可以一期早期出海，因为一期在国外做的试验数据好就有机会 license out。还有一种出海，目的是在国外成功上市，这个时候要谨慎一点，因为药品开发周期很长，没必要一开始就全部数据在海外完成。先在国内开发，相对更便宜，更有经验，沟通方便，不论 PI 还是 CRO 公司都更熟悉。直接出去各方面费用都比较大，需要绝对实力支持。国内发展到一定阶段以后，数据比较翔实，再到国外去，比如 II 期 III 期再出海，这也是一种策略。所以要根据出海的目的来看。举个例子：我们公司在国内已上市的产品恩维达®，第一个人体试验是在美国做的，爬坡 8 个剂量组，FDA 对于全球第一个单域抗体治疗肿瘤的临床研究也非常支持，后来又到日本、中国同步开展 I 期试验，在有效剂量组同时观察不同人种的药物代谢情况，得到安全性和有效性数据，为后来在中国上市和将来在全球上市奠定了扎实的基础。现在恩维达关键临床方案在美国 FDA 已经获批，根据前期数据和与监管的不断沟通，我们为恩维达在美国上市做了充足的准备。目前正在做试验启动阶段的准备工作，试验质量控制符合美国及全球多中心试验的标准。还有一点是多跟 FDA 沟通，监管对于产品了解更多，更有利于在决策过程中减少模糊判断。了解国外情况，真正满足患者需求，这一点对 FDA 也非常重要，这也是建议大家出海要考虑的最主要因素。

结语

近十几年来，我国恶性肿瘤的发病和死亡均呈持续上升态势，恶性肿瘤负担依旧较重。值得欣慰的是，国内肿瘤治疗和药物研发水平也显著提高，极大提高了肿瘤患者的生存率，让肿瘤患者活得更好更久成为抗肿瘤药的新命题。随着中国创新药产业的快速发展，越来越多的中国创新药通过对外授权（License out）、自主出海等方式走向国际市场，打破过去「只进不出」的局面，从治疗领域看，抗肿瘤药是最热门的「出海」品种。但从结果上来看，这条道路仍是漫长和曲折的，需要企业持续探索。