2023 DIA | 孤而不寂——统计设计助燃罕见病突围引擎

2023中国国际药物信息大会/2023DIA中国年会暨展览会期间，在6月18日，生物统计分会场举办了一场围绕统计设计与方法助力孤儿药的研发的专题讨论。孤儿药的创新研发，如何在疾病治疗需求日益显著的罕见病领域突围，统计设计与方法是否能成为让罕见病患者创新治疗“孤而不寂”的引擎，是参加这一专题交流分享的专家与同行们共同关注的话题。

该专题由医渡科技集团旗下开心生活科技(HLT)战略与创新副总裁戴鲁燕博士和安进中国生物统计和编程部门负责人董军博士共同主持。统计方法学专家陈峰教授，言方荣教授，以及Cytel亚太区负责人杨静萍博士也参加了会议研讨。

专题开场，主持人董军博士首先介绍了世界各地对罕见病的定义，指出罕见病在国际上缺乏统一的定义。随后，董博士分享了我国对罕见病药物研发及注册审评的指导原则及相关政策举措，突出了我国在这一领域的积极态度和政策支持。

董军博士进一步探讨了罕见病研发的特点，指出了这个领域的挑战与众不同。由于罕见病的病情严重、发病率低、研究对象稀少，临床研究的设计、实施和结果解释常面临挑战，罕见病的临床用药普遍存在未被满足的需求。

围绕统计方法学的新思路，国外罕见病研发洞察，国内罕见病研发的挑战，以及国际多中心协作推进全球同步开发加速罕见病研发进程的成功实践，专题特邀芝加哥大学的毕德华博士、阿斯利康全球研发中国中心高级统计师段维、和铂医药副总裁兼生物统计负责人李伟东博士、勃林格殷格翰中国生物统计与数据科学部门负责人邓红洁博士为演讲嘉宾，分享了自己的经验与洞察。

专题报告1：贝叶斯非参数模型的构建混合对照

毕德华博士介绍了一种临床试验的设计方法Plaid Atoms Model (PAM)。在罕见病临床试验中，由于受试者稀少，随机分配一半的病人进入对照组可能无法收集足够的数据，同时病人可能更希望接受研发药物治疗，而非成为对照。因此，通过信息借用的方法可确保更多患者被分入治疗组，提高参与临床试验的积极性。对于非1:1的随机，美国FDA指出信息借用的核心问题在于判定病人数据是否可以被借用。PAM解决了如何选取历史数据或电子病历数据的问题，选出更为同质的人群，增加非1:1随机的试验效能。该方法采用了机器学习中非监督学习的一种思维，基于基线信息对历史和当前试验的治疗组和对照组的病人进行聚类。该方法基于贝叶斯非参数模型的方式，将类别的个数作为随机变量。此外PAM通过统计模型确定每个受试者的协变量，对每个受试者进行聚类，避免了倾向性评分需要指定回归模型形式的问题。如果PAM是作为聚类的工具帮助找到同质性人群，那么PAM-HC (PAM for hybrid control)则是通过信息借用使非1:1 RCT取得和1:1 RCT同等效能的方法。最后，毕德华博士还简要介绍了PAM-HC应用在特异性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)的案例及模拟试验的情况。

专题报告2：自然史研究在罕见病低磷酸酯酶症(HPP)药物研发中的应用

段维首先分享了自然史研究/历史对照研究的国内外相关法规指南：ICH E10、FDA及NMPA发布的罕见病相关临床研发指导原则或统计学指导原则，并介绍了指南中对于在什么情况下选择历史对照、如何选择历史对照等问题的要求和考虑。随后，段维介绍了HPP的病因及Strensiq的药物作用机制，HPP是一个因ALPL基因突变所导致的遗传性疾病，Strensiq是人重组组织特异性磷酸酶融合蛋白，在美国、欧盟、日本都获批为针对病因的治疗。Strensiq的研发从2007年开始至2015年获批，在2008年和2009年分别拿到孤儿药和快速审评的资格，2013年和2015年拿到了突破性疗法和滚动递交的获批。在和监管机构的多次交流中，FDA建议开展一项自然史研究作为单臂临床试验的对照来评估疗效。基于此，阿斯利康启动了一项在围产期或婴幼儿发病的HPP患者中的自然史研究，治疗组来自3个单臂开放试验，对照组来自2年内回顾性收集的ENB-011-10试验的患者数据，以OS作为主要终点指标，以无呼吸机生存时间作为次要指标进行了疗效分析和敏感性分析。段维总结了在罕见病药物研发中选择自然史研究/历史对照作为设计方向时需要考虑的三个方面：（一）是否基于现有知识能够对未接受治疗的患者的疾病病程及临床终点进行合理推论；（二）自然史研究和临床试验研究的入排标准、临床诊疗、临床评估是否有很好的一致性；（三）试验终点是否客观，与历史对照相比是否有很大的临床优势。同时段维介绍了可能面临的挑战：（一）基线时是否存在对结局影响很大的因素没有保持组间平衡；（二）历史对照天然的回顾性特征会引入选择性偏倚，导致对疗效的乐观估计。

专题报告3：罕见病新药开发的挑战及潜在解决方案-案例分享

李伟东博士以针对视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)急性期的一个药物开发为案例，分享了利用真实世界数据作为概念验证的可能方法。首先，李伟东博士介绍了罕见病药物开发的独特挑战，比如对疾病了解不充分、缺乏精准的诊断和敏感疗效评估手段、受试者入组困难、缺少在疾病领域的研究者、监管机构的审评员经验受限等。然后，李博士介绍了NMOSD的疾病背景、病程、治疗分类、评价指标EDSS评分及急性发作期治疗的挑战。NMOSD急性期的药物研发策略为：利用真实世界研究评估现有疗效，再启动小规模单臂试验。在为期4周每周给药1次的Ib单臂试验中，设计了高低两个剂量组，以试验的疗效和安全性来判断是否终止入组或进行剂量组选择。真实世界数据来源于前瞻性队列研究（IIT研究）和文献检索。在得到前瞻性观察性研究的结果后，为了评估试验之间结果的一致性，委托第三方进行了独立的文献检索、审阅、分析。最后，李伟东博士分享了进行罕见病临床试验的心得及和后续开发的挑战，如试验的可行性，商业价值和与监管部门的指导和沟通等问题。

专题报告4：Spevigo在GPP适应症的临床开发历程

邓红洁博士从临床开发的角度讲述了Spevigo在GPP适应症的临床开发历程。Spevigo是一款全球同步研发，同步注册，几乎同步获批的惠及GPP患者的创新药。邓红洁博士首先介绍了GPP疾病背景及国际市场上的药物研发状况，然后介绍了Spevigo的研发历程。Spevigo最初的概念验证研究始于2017年，是一项7个人、单臂的开放试验，Spevigo在试验中展现出了非常快速和持续的疗效。基于概念验证研究的成功，BI全面开始了Spevigo在GPP适应症中的开发。考虑到GPP的急性发作和反复发作两个特征，临床开发设计了两个试验：针对治疗急性发作的Effisayil™ 1（纳入中重度GPP患者，使用静脉注射）和针对预防反复发作的Effisayil™ 2（纳入已进入稳定期的GPP患者，使用皮下注射）。此外，在前两个试验中完成治疗并达到既定稳定期要求的GPP病人，还可以入组一个5年的开放标签拓展试验从而继续获得治疗并进一步为两个适应症的递交提供支持性证据和疗效以及安全性的长期数据。邓博士分享了在这个临床方案设计过程中BI与主要监管机构（FDA,EMA,PMDA 和CDE）的沟通交流以及这些监管机构对整个临床方案以及每个试验的意见和建议，包括试验设计，临床终点的确认，剂量选择等，并指出最后版本的临床方案是基于监管机构的意见和建议并参照FDA draft guidance ‘Demonstrating substantial evidence of effectiveness for human drug and biological products’ 中针对怎么用one adequate and well-controlled trial plus confirmatory evidence来产生substantial evidence以支持递交来设计的。随后，邓博士分享了Effisayil™ 1试验中用于支持治疗GPP发作适应症的关键证据，包括引人注目的有效性数据，GPP 疾病自然史数据以及基于生物标识物的反映药物作用机制的数据，并简要分享了GPP临床终点的开发过程。最后，邓博士总结了Spevigo在GPP适应症的开发难点以及相应的解决方案，并分享Spevigo治疗GPP发作适应症已经全球获批，预防GPP发作适应症已率先在华递交申请。

结语

在当今世界，罕见病的治疗对于医学领域来说是一个巨大的挑战。由于患者数量较少，罕见病研究常常面临着样本量小、数据不完整等问题，使得许多研究难以推进。然而，这并没有让我们放弃对罕见病治疗的追求。在这场专题讨论中，我们看到了贝叶斯非参数模型构建混合对照、自然史研究以及真实世界数据应用等方法对于罕见病研究产生的积极影响。通过这些方法，我们能够更加有效地设计试验、收集和分析数据，从而推动罕见病的治疗和创新。

罕见病的治疗更需要全球范围内的合作和共享经验，只有通过方法学和疾病学研究的研讨和协同，我们才能充分利用罕见病领域的有限资源，加速罕见病的研究和治疗进程，为全球的罕见病患者带来更多的希望。

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