药品说明书是制药企业载明药品重要信息的法定文件，更是患者了解药品使用信息的指南。在法规层面，我国药品说明书的监管始终受到重视。2006年，我国颁布了第一部针对药品说明书的正式法规《药品说明书和标签管理规定》（国家食品药监督管理局令第24号）（称“局24号令”），在随后几年陆续颁布了药品说明书的其他法规和指导原则等众多文件。药品说明书的撰写可以得到更多的法规和指导原则的规范与指导，特别是针对儿童及老年等不同用药人群的用药信息也出台了相关的指导原则。由这些趋势，我们可以预见，随着法规的层面监管越来越细致严谨，我国的药品说明书将越发规范和统一。

2022年8月，DIA中国药品法规事务社区“欧美药品法规热点进行时”栏目为大家介绍了美国药品说明书的法规框架（戳下面链接直接阅读），通过对比中美两国说明书现状，我们了解到共同点与差异。在看到未来发展方向的同时也接触到目前成为行业热点的话题—电子版药品说明书。

2023年6月28日，我们邀请到在法规和药品说明书领域有着超过20年工作经验的辉瑞英国药品说明书专家Devric Dodds先生为大家介绍欧盟药品说明书的相关内容。同时邀请辉瑞亚太地区药品说明书管理高级经理、注册执业药师陈中雷先生作为嘉宾参与讨论。主持人是来自辉瑞在注册和出版领域深耕多年的吉申齐先生（Handsome Ji）。本次分享干货满满，解析透彻！话题涵盖欧盟药品说明书法规文件，说明书格式、撰写要求，患者用药指导和电子药品说明书计划等丰富内容。现在，我们就一起来回顾一下吧！

欧盟的药品说明书可直译为产品特性摘要文件（Summary of Product Characteristics，SmPC），其等同于我们在国内药品包装中可阅读到的针对医生和患者双方的完整专业版的药品说明书。在阐述适应症，用法用量等基本用药信息的基础上，其还完整涵盖了诸如动物试验、临床试验、药理毒理、药代动力学等详细数据信息。作为面向专业医学背景人群的说明指南类文件，其往往使用精确，科学，经过行业验证的专业医学术语来描述不良反应等的安全性信息。为提高普通人的可读性和理解程度，避免出现用药错误等问题，欧盟面向非医学专业背景的人群同时提供了通俗易懂的患者版说明书，也称为患者用药指导（Patient Information Leaflet，PIL）。PIL以浅显易懂的语句、词汇描述SmPC中提到的相同可能发生的不良反应，并阐述该不良反应发生时可能出现的症状，用来帮助患者自行做出初步判断。为降低阅读难度，缩短篇幅，PIL省略了临床试验，药代动力学数据等专业性内容，但增加药品贮藏及过期药品处理方式等，与指导患者使用药品息息相关的信息。

Devric首先介绍了人用/兽用药品的主要三项法规，分别是Regulation (EU) No 2019/6、Regulation (EC) No 726/2004、Directive 2001/83/EC。其中，涉及药品说明书的内容主要是Directive 2001/83/EC，在这项法规中，Article 11简要描述了SmPC的章节结构要求。Article 54至Article 69对欧盟药品的内外包装，标签，标识，语言，患者说明书等诸多方面做出了要求。

欧盟主要有三种注册流程：集中程序（CP）是指该产品获得欧洲药品管理局（EMA）授权，所有欧盟成员国均可以使用这一经过EMA批准的药品说明书。同时，CP流程会为其成员国提供欧盟内所有官方语言的翻译版本。互认程序（MRP）和分散程序（DCP）是指该产品在参与MRP或DCP的每个欧盟成员国均获得批准，但产品的初始注册和后续更新的评估仅由单个欧盟成员国（称为参考成员国（RMS））进行主导，其他参与该程序的成员国可以在评估过程中提供意见。虽然不同成员国各自独立批准该产品，但得益于MRP/DCP程序，各成员国之间的SmPC内容高度一致。最后一种注册程序为成员国家程序（NP），在这种流程中产品在特定欧盟成员国获得国家审批，该成员国负责对初始注册和后续内容更新进行评估。在没有其他成员国提出要求的情况下，该产品仅仅获得此单一国家的批准。

2009年9月，欧盟的药品监管机构EMA颁布了针对SmPC的撰写指南（A Guideline On Summary Of Product Characteristics）。其要求药品说明书应列出药品的特性信息，并且使用清晰简练的语言。说明书中的信息应侧重使用该药品的目标人群，同时对于一些特殊人群也须对应提供必要的特殊性信息。

EMA的撰写指南对SmPC的每个章节的标题内容与顺序都做出了规定。以SmPC的第4章为例，其下的4.1章节应为产品的“适应症”，4.2章节应为产品的“用法用量”相关内容。4.3章节是产品“禁忌”，其应包括该产品在哪些情况下不可服用的场景。章节的序号始终是确定的，如果某一产品缺少4.3“禁忌”章节的内容，则其说明书应在4.2章节内容之后跳过4.3，照常从4.4章节的“特殊警告和注意事项”开始叙述。

药品的不良反应通常是说明书的重要部分，也是患者重点关注的章节之一。Devric详细介绍了SmPC中4.8章节“不良反应”的内容组成。不良反应章节除了应在初次申请时列出该药品在临床试验中发现的不良反应，也需要根据上市后所出现的所有不良反应及时进行修订，同时也要求进行周期性审查。指南中规定了4.8章节的结构应包括：

a. 安全概况摘要：应描述最严重的不良反应或经常发生的不良反应；

b. 不良反应总结表：此表格应按照类型对所有不良反应进行分类，同时列出发生频率；

c. 特殊不良反应的描述：应描述预防、评估或管理临床实践中不良反应的发生的信息；

d. 儿童人群：应描述来自临床试验或药物警戒数据的儿童安全数据和年龄特征。对经验有限而产生的不确定性需要加以说明；

e. 其他特殊人群：应描述特殊人群中可能发生的不良反应（如老年人、肾功能不全患者、肝功能不全患者、患有其他疾病或特定基因型的患者）。

为确保对SmPC的内容质量把控，EMA出台了详细的模板性文件（称为文件质量审查模板，Quality Review of Documents（QRD）templates）。下图中，黑色文字是应体现在SmPC正文中的文本，对于不确定的内容，模板文件同时提供了可选择的模板语句。绿色文字结合之前介绍的法规条款，十分详细的描述了对于该章节，段落的具体要求。以章节1产品名称为例，绿色字体描述为“此章节中的产品名称以及整个SmPC文本中的产品名称不应包含®或™符号；片剂和胶囊应使用英文复数形式”。得益于此类具体到各种细节的模板要求，同时EMA要求制药企业必须遵照此类模板来创建SmPC，这促使欧盟内的不同企业和产品的药品说明书SmPC能够在结构上达到较高的统一性。患者在熟悉这种SmPC结构形式后，能更快速的阅读，查找和定位其他产品的SmPC中的相关信息。

患者用药指导以简单易懂的语言描述SmPC中相同的安全信息，为患者理解用药，正确用药提供了极大的帮助。欧盟的PIL一般分为以下6个章节：

从PIL的章节标题，我们既可以感受到较为口语化的描述方式。此外，PIL同时会包含对患者在特殊情况下的建议，例如，药物漏服，药物服用过量等。尽管此类信息可能采用了EMA在模板文件中提供的模板性语句，但依然能为患者在此类特殊紧急情况下提供帮助。

创建的PIL还需要根据Guideline on the Readability of the Labelling & Package Leaflet of Medicinal Products for Human Use进行可读性测试。该指导包括3个章节：

• 第 1 章 – 患者用药指导和标签的可读性

• 第 2 章 – 针对盲人和弱视患者的具体建议

• 第 3 章 – 套餐说明书中与目标患者群体咨询的指南

• 附件 – 插图 – 进行患者用药指导测试的一种方法

该指导原则详细介绍了使患者用药指导符合可读性目标的具体要求和测试标准，细节的要求包括字体类型和字体大小，页面布局与设计，标题和标题设计，印刷颜色，语法（使用浅显简单的修辞，简短的语句等），纸张材质的选择，符号和象形图的使用等。

不良反应的专业术语，往往使得初次阅读相关内容的读者难以理解。对于非专业医学背景的读者，PIL需要以简单易懂的语言描述SmPC中提到的可能发生的不良反应。EMA medical terms simplifier是EMA发布的与药物使用相关的医学术语的简单语言描述用辞典，其汇编和规定了用哪些词语描述SmPC中提到的特定不良反应。PIL必须遵循该辞典进行编纂，这使得同一不良反应在不同药物的PIL中可以体现相同的描述。此处以“骨髓抑制”为例，若SmPC的不良反应列表中出现“骨髓抑制（myelosuppression）”，则一般读者可能无法理解或判断该不良反应的实际临床意义。在PIL中，对于该不良反应，辞典要求使用“骨髓无法产生足够血细胞的病症（a condition in which the bone marrow cannot make enough blood cells）”进行描述。这样的描述帮助不具医学教育背景的人在一定程度上了解不良反应的医学意义。也可以帮助患者在观察自身症状的同时，判断其是否与某些不良反应相关。目前，这一辞典仍在不断的更新和维护中。

QRD模板还有提供以下附录，分别对不同信息设置规定。

2018年3月推出的《人用药品标签和说明书中的辅料指南》对于如何在药品标签、SmPC中命名和列出赋形剂的信息做出了要求。针对具有已知药物作用或效果的特定赋形剂，SmPC必须阐明具体含量并列出可能导致的不良反应。这些具有已知作用的内容物或赋形剂包括：阿斯巴甜和苯丙氨酸，苯扎氯铵，苯甲酸和苯甲酸盐，苯甲醇，硼酸和硼酸盐，环糊精，葡聚糖，乙醇，含有过敏原的香水，果糖和山梨糖醇，乳糖，磷酸盐，聚山梨醇酯，脯氨酸，丙二醇及酯类，钠，十二烷基硫酸钠，小麦淀粉或含有麸质的内容物。以“钠”为例，对于正在进行低钠饮食的患者而言，列出药品中详细的钠含量对他们很有帮助。

SmPC的审查也是药物警戒（Pharmacovigilance，PV）中的重要一环。其审查内容包括说明书创建与更新时的操作流程，递交时间线和计划等。EMA通常会在审查前或审查过程中要求制药企业提供自上次PV检查以来向EMA提交的SmPC安全性信息更新列表，其中包括制药企业决定进行说明书更新的日期以及完成更新后递交给卫生监管机构的日期等信息。

2017年3月22日，EMA收集整理并出版了对现行SmPC的评估结果及意见建议。在这份报告中讨论了如何改进SmPC和PIL以便更好地满足患者和医疗保健专业人员的需求。几项重点建议或计划包括：

• PIL比SmPC更具改进的空间；

• 进一步修改完善SmPC、PIL质量审查文件（QRD）模板；

• 增进患者在PIL开发和测试中过程中的参与；

• 对最佳实例的推广和交流；

• 对电子版SmPC和PIL格式（纸质PL不被取代）的开发；

• 重视SmPC和PIL中潜在的“关键信息”部分。

这其中，电子版药品说明书成为关注的重点，也作为今后SmPC发展的新方向被EMA赋予最高优先级。

电子版药品说明书（ePI）的定义：ePI是将已经过审批的法定药品信息文件（即SmPC、PIL和标签）通过欧盟通用电子标准创建的半结构化格式（semi structured format）的电子文件。ePI可适用于电子处理，并可以通过互联网、数据平台和纸质印刷品等方式进行传播。ePI的欧盟通用标准是指卫生监管机构和各利益相关方商定的ePI技术指标（包括标记语言、受控词汇和交互操作标准等）。制药企业创建的ePI必须遵循这一既定标准。

目前，欧盟ePI已确定使用通用标准，既Fast Healthcare Interoperability Resources（FHIR），这是一种描述数据格式和元素的技术标准，也是用于交换电子健康记录的应用程序编程交互界面。FHIR自2012年开始开发，其不仅适用于各国的电子说明书，也在其他医疗电子数据中作为标准被广泛使用。这也是在未来使ePI能与其他电子医疗数据产生交互的前提条件。

ePI的开发旨在提高在不同时间和地点获取最新药品产品信息的能力。为此，EMA于2020年编写并发布了ePI指导原则文件。该指导原则阐述了ePI在提高可读性，功能性拓展等诸多方面的潜力，并再次强调了开发ePI的重要性和紧迫性。ePI的优点包括但不限于：有利于公众健康；为监管系统创造效率收益；与现有立法框架保持一致，并可以对纸质说明书进行补充描述；适应欧盟的多语言环境；有利于与欧盟和全球其他机构正在进行的数据互动计划。

目前设想的ePI措施和倡议有：

1. 由监管机构提供免费且经过验证的ePI文件创建软件或平台；

2. 制药企业可以使用该工具创建ePI并在申请中提交，也可在传统文本的评估完成后再创建ePI；

3. CP程序和NP程序中创建的ePI可以从欧洲药品门户网站（EMWP）和NCA网站访问；

4. ePI可与电子处方（e-Rx）和电子健康记录（EHR）系统进行数据交互；

5. ePI数据也可以由第三方程序或网站访问。

下图介绍了欧盟关于开发ePI的时间表，ePI标准自2021年开始制定，2023年起将开始进行测试和验证阶段。

电子说明书成为目前药品法规领域的热门话题，从基本设想，到标准的制定，再到试点运行，ePI的发展在很多监管机构的推动下稳步进行。除了美国和欧盟等市场，ePI的开发和推广工作也在世界范围内的其他国家和市场中开展。我国作为药品研发，生产和消费大国，也应尽快开始ePI发展的前期规划和部署工作。

1. 在CP，MRP，DCP申报流程中，需要准备的说明书文件有什么区别吗？

答：本次介绍的流程和准备的说明书其实适用于所有欧盟的递交要求。CP和MRP/DCP仅仅有一些细小的差别，例如，在CP中，SmPC和PIL的内容往往是在同一个文件中，PIL会接续在SmPC内容之后。而在MRP/DCP中，SmPC和PIL是两个单独的文件。但不论是一个文件或者分开的文件，其文本内容是完全一样的。而且，有些国家虽然属于MRP/DCP，但也会遵循CP的流程要求，使用一个文件（例如法国）。

2. 非欧盟成员国如何区分CP，MRP，DCP的说明书？

答：能够在EMA网站找到的药品说明书通常都是CP流程的。

3. 在递交SmPC或PIL进行审批时，需要准备哪些支持性文件？对于这些文件有哪些要求？

答：这是一个很具体的问题。我认为需要提交哪些具体的支持性文件取决于说明书内容的变更类型。如果说明书更新了一些安全性信息，在欧盟，这属于2类变更（type 2 variation），对于这类变更需要同时递交临床综述（Clinical Overview）。然而，如果仅仅是更新一些CMC信息，或是厂商联络方式等的内容，这类变更属于1类或1b类（type 1 or type 1b variation），此类变更要求递交较少的支持性文件。

嘉宾补充：对于上游参考国家或市场（reference country or market）的说明书修订导致的下游国家说明书变更，我们往往需要同时递交参考国家的说明书（reference label）作为支持性文件。

4. 公司核心数据（Company Core Data Sheet，CCDS）与SmPC的区别是什么呢？

答：公司核心数据是经过企业内部审批的文件，它没有经过监管机构的审阅和批准。但CCDS是我们撰写SmPC时的基础文件，所以SmPC的很多内容来自CCDS。然而，EMA在审评企业递交的SmPC文稿期间，可能会建议增加、修改或删除某一部分的内容。这些操作就可能会使得批准后的SmPC与CCDS之间产生内容的差异。

5. EMA和其他国家的药品监管机构之间在说明书方面有怎样的合作？请列举一些实例。

答：EMA积极地与许多非欧盟国际监管机构合作。EMA在其网站上公布了许多国际合作信息和项目。例如，他们与澳大利亚、巴西、加拿大、日本、瑞士、美国的监管机构和世界卫生组织签订了双边保密协议。这些协议使得机密信息得以在监管合作框架下进行交换。另一个例子是GMP合规性的相互认可，这是EMA与澳大利亚、加拿大、以色列、日本、新西兰、瑞士和美国之间签订的协议。EMA发布的有关与中国监管机构合作的内容，可以点击下面链接查看(europa.eu)。

6. EMA是否有提供一个通用的电子版药品说明书平台以供用户查找和阅读来自不同制药企业和不同产品的说明书？

答：这就是EMA目前正在建设和试点的项目。现在已经可以在EMA网站上找到来自不同制药企业的药品说明书的PDF版本，但到目前为止还没有发布真正的ePI（即半结构化格式的电子药品说明书）。EMA的设想是最终可以从EMA官方网站直接访问已经批准过的ePI。

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