培训总结 | DIA 2024 M4/M8 CTD/eCTD全球与中国申报技术要点及实战经验研讨班

自 2020年起，DIA药品法规事务社区连续四年组织系列M4/M8 CTD/eCTD全球与中国申报技术要点及实战经验研讨班，邀请具有国际化视野和丰富实践的药政事务注册策略及运营专家，从全球 CTD/eCTD的历史沿革、法规要求和实施经验等角度出发，帮助来自跨国药企和中国本土的行业同仁，了解并熟悉CTD/eCTD，讨论交流中国 CTD/eCTD申报的标准和要求，并分享实施中国eCTD申报的能力建设以及实操经验。

2024年9月13日和14日，药品法规事务社区再次成功举办M4/M8研讨班。本次研讨班由辉瑞亚洲区药品注册文件出版中心负责人吉申齐主持，并邀请了多位来自国内外药企的药政事务注册运营专家，分别从法规、实战、策略、职能、发展的角度进行了详细的讲解和分享。本次活动不仅基于往年的经验，为学员夯实基本法规和操作的理论知识及实操技能；更推陈出新，增加了企业在eCTD实施中的战略选择和团队职能建设及发展的分享，全方位、多视角地向学员展示了企业实施CTD/eCTD申报的关键控制点。

在此摘选本次研讨会上的部分亮点及精华内容，希望能为行业，尤其是中国eCTD申报带来更多的启发和帮助。

第一部分，王芳老师对ICH M4 CTD指南框架进行了介绍，然后对指南及问答文件进行了简要概述；第二部分，对ICH M4 CTD金字塔结构进行了解析。王芳老师强调“M2是各个药学，临床前和临床资料的精华所在，也是审评老师审评的重点，因此要特别注意。质量，非临床和临床这三个学科是紧密相连，相互影响的有机整体。”第三部分，分享了M4 CTD转ICH M8 eCTD的经验，包括说明函、目录、文件颗粒度、临床研究报告的结构、以及其他在转换过程中的常见问题。

首先，王丽菲老师对ICH M8 EWG的工作职责进行了概述，即1、实施和维护eCTD v3.2.2、STF v2.6.1、递交文件格式的技术规范；2、开发和修订eCTD v4.0实施指南和相关文件；3、评估ICH M4 CTD指南的变更对M8 eCTD的影响，制定技术方案和当前重点。随后，对eCTD的概述及其转化关系的考量进行了详细的阐述。技术方面包括：ICH eCTD Specification v3.2.2 主要内容，eCTD的构成及语言，文件夹和文件命名规则，研究标签文件，eCTD文件格式规范，超文本链接和书签。最后，王丽菲老师强调“eCTD的转化不只是注册运营团队的事，注册策略、文件作者、IT等都是重要的相关方和参与方”。

丁小彤老师根据企业中国eCTD 3.2.2的实践经验，将eCTD递交大致分为三个阶段。

第一阶段：eCTD递交前准备阶段

在这一阶段，企业需要准备支持eCTD的 相关系统、软件、及工具，例如电子文档管理系统、eCTD出版软件、电子签章软件、eCTD验证软件、eCTD审阅软件、网络传输软件等。同时，企业还需要制定eCTD递交准备的相关流程及解决方案，即企业自制或者寻求外包服务。除此之外，企业各团队之间的合作对于eCTD的准备工作也是至关重要的，需要提前制定标准、识别风险。

第二阶段：eCTD递交阶段

这一阶段，企业需要登录药品审评中心eCTD申报入口实现eCTD编号的创建及修改、打印申请表、完善提交资料信息以及实现申报品种受理进度状态的查询。同时，丁小彤老师还分享了eCTD系统提交时遇到的问题和相应的解决方法，企业实践中NDA的受理时间线，以及涉及保密资料的eCTD应如何完成制作递交的方法。

第三阶段：eCTD递交后生命周期管理阶段

这一阶段，主要涉及的问题包括评审过程中的滚动递交管理、发补回复以及eCTD递交后续生命周期管理的相关思考。

冯伟老师指出，文件的准备、递交/出版的管理、流程的建立最终都会在验证体系中体现出来；而验证体系的建立也反作用于文件的准备、递交/出版的管理、流程的建立。通过对比中国eSub与eCTD的验证标准不难看出，eCTD的验证标准比eSub要更为严格与复杂。在文件撰写阶段，要注意统一的格式和使用标准模板，并在电子文档系统中进行文件的生命周期管理。在递交/出版阶段，可根据业务流程设置专人专岗，也可考虑外包，同时要搭建递交出版系统。流程的建立则涉及文件管理流程、递交/出版流程、存档流程、以及多区域管理体系。验证体系的作用在于：一、递交/出版流程需结合验证标准；二、根据不同的验证标准制定前序步骤的执行策略。

何士铭老师以eCTD制作的三大主线，即原始Word文件的格式化、PDF文件的格式化、以及eCTD出版为纲领，深入浅出地介绍了日常eCTD出版过程中每一种文件格式化需要使用到的软件基本功能及应用小技巧。随后，利用转业软件向学员演示了美国eCTD, 欧洲eCTD以及中国eCTD的基本制作步骤，使学员对于eCTD的制作有了更为直观的理解与认知。

王芳老师从RA的角度剖析了中美IND递交中存在的异同之处，这些异同之处可以从以下三个阶段进行梳理。

一、IND计划阶段

这一阶段主要存在的异同点集中在（一）行政信息，如说明函、申请表、环境分析、包装标签、研究者手册、研究药物说明书、风险管理计划、授权书、文件的相互引用、IND申请号等；（二）药学，如原辅包药典标准、质量标准、稳定性、生产的批次、M2的药学资料、32R附件等；（三）非临床，如SEND数据库、重复毒性等；（四）临床，如临床试验方案、Pharmacy Manual等。

二、IND递交阶段

这一阶段中美申报的相同点在于都使用ICH M4（即CTD格式），都提供行政，药学，非临床和临床文件；

不同点在于仅中国需要提供LOA，说明书，风险管理计划等；仅美国需要提供环境评价，PI签字的1572 表格；中国申请表只有一个，而FDA的初始IND，申请表一般有两个，即1571和3674。

三、FDA IND IR 案例分析

最后，王芳老师与学员针对药品规格开发问题、药学质量标准中，制定的可接受限度，超出法规限度的问题、以及药学研究中使用的器械规格和临床方案中的不一致问题分别进行了案例分析，给学员们带来了更为贴近真实工作的学习体验。

刘蔚佟老师首先向学员展示了eCTD 4.0的相关法规文件，接着分别阐述了中国现行电子申报、eCTD 3.2.2、以及eCTD 4.0的各自特点，最后指出目前eCTD 4.0所面临的三方面挑战：

一、对企业信息化的较高要求以及eCTD 4.0自身的复杂程度

二、灵活性给到用户，需要形成企业本身的内部标准

三、企业在进行全球多区域申报时，要对不同地区的监管机构的信息化水平非常了解，因为eCTD 4.0是要实现监管方与企业的双向交流与沟通

王海燕老师分别从药政事务部和药政事务运营的角色及职能划分、药政事务运营工作的价值、以及药政事务运营的未来几个方面分析了该讲题。海燕老师指出，无论是药政事务还是药政事务运营，其最终的目标都是将科学发现转化为患者价值。在药政事务运营的角色和职能划分方面，广义上可以分为出版与递交、流程/培训/合规、推广资料审核、包装标签管理、数据与系统、行政及存档管理、以及供应商管理和跨部门窗口人或其他指派项目的工作。随后，海燕老师通过收集的相关数据与信息，向学员们展示了作为药政事务运营人员所需要具备的能力，当前面临的问题与挑战，以及未来的发展前景。

杨文颖老师从药政事务运营的核心目标出发，分析了当前药政事务运营管理工作中可能面临的挑战，这其中包括企业的策略选择，观念的转变，以及不断地持续改进。策略选择涉及递交格式的选择，出版工作是企业内部完成还是寻求外部供应商，注册运营的短期部署策略和长期规划。观念的转变方面要不断向企业内部传达电子化递交的正确概念，避免跨部门之间的理解偏差和信息不对称。持续改进则需要根据法规的不断更新，无论在系统工具，还是流程培训方面都做出顺应时代的变化，紧跟时代步伐，做到流程简化，成本降低。最后，杨文颖老师依据“人机料法环”理论详述了药政事务运营管理的具体关键考量点。

在上一讲题中，杨文颖老师已提及持续优化，高效的药政事务运营持续优化需要从运营工作的影响因素入手，通过制定合理的出版递交步骤，形成企业出版递交的良好实践，这些良好实践具体可以从递交计划的制订、资料准备的过程、出版和组装的流程、递交和存档的标准几方面作为切入点，不断进行优化以达到最佳实践。此外，杨文颖老师还提出了一些持续优化的思路及方向，包括运营专业化、流程简洁化、资料优质化、操作自动化、合作一体化。

对于药政事务运营的出版工作，企业可以选择自制或者寻求外部服务。李佳璠老师从专业的角度，说明选择供应商的前提首先是识别需求，因为“供应商的选择与管理离不开需求的设计”，企业需要在确定自己需求的前提下对供应商从技术能力、质量标准、价格竞争力这三个维度去进行筛选。除此之外，企业还需要了解供应商的管理策略，以此实现长期合作、降低成本的目标。

自动化一直是药品注册运营的关注重点，以实现提升效率、降低成本的目标。阙兆麟老师首先从自动化工具的定义出发，强调自动化工具应具有的特征和可适用的领域。接着分析了自动化工具的优缺点，并根据这些优缺点找到了在药品注册运营中可以利用的环节或者工作步骤，并为建立自动化工具的基本步骤提供了建议。最后和学员们分享了一些在药品注册运营工作中常见的自动化工具应用场景，使学员们得到了更为直观的感受。

在这一讲题中，孙家庚老师首先分享了医药企业及其产品并购及拆分的现状，其中包括近10年医药领域并购拆分趋势，2023年生物医药行业交易市值Top 10，并购拆分产品药物所处研发阶段的探究，以及并购拆分为生物医药行业及企业带来的收益。在此背景下，又进一步分析了医药企业及其产品并购及拆分的常见策略，孙老师从常见并购拆分的合作形式及其定义入手，说明交易策略复杂程度可以从“规模、类型、阶段”这三个维度进行考量，梳理出并购拆分的大致流程。最后，孙老师结合实际工作，总结出注册运营在并购及拆分过程中的三个考量点：1、注册运营如何处理数据传输过程复杂性；2、注册运营如何确保地区与总部战略一致性；3、注册运营如何优化跨部门合作机制与人力部署。

随着数字化信息时代的到来，药品注册递交从传统纸质递交转为电子递交，药品注册信息管理系统作为管理电子递交的工具应运而生。阙兆麟老师从RIM（Regulatory Information Management）的定义出发，说明RIM涵盖的范围包括资料管理、项目管理、注册管理、归档管理以及合规管理。其次从“为什么”，“管什么”，“怎么管”和“怎么样”四个方面介绍了递交管理的定义。接下来重点分析了递交流程中的RIM系统以及RIM系统与提交流程的联用。最后，分别对提交流程中RIM系统应用场景进行举例，包括递交计划阶段、递交准备阶段、以及递交制作阶段。阙兆麟老师强调，使用系统的目的是为了实现系统价值的最大化，而非Double Work。

在正式进入该讲题之前，刘倩老师首先向学员们分享了ACCESS Submissions的概念，并引出如果希望实现ACCESS Submissions递交，企业需要进行哪些能力搭建的思考。首先，需要了解国际化电子递交的常见问题，这些问题主要集中在策略计划不清、职责不明、资源工具使用不当。国际化电子递交的考虑要点主要包括策略范围，如地区及同步性；还包括团队设置，如职责范围和配合模式；以及资源和工具，如可用的人员，跨部门合作，供应商管理，系统配置和整合。综合上述，刘倩老师从“人、机、料、法、环”五个方面提出了国际化电子递交的能力搭建。

两天的研讨会可谓干货满满，既有理论知识的夯实与更新，又有实操的直观演示与体验。电子递交的时代已经到来，eCTD的步伐也接踵而至。除了老师们将自己丰富的经验毫无保留地分享外，DIA也提供了一个学员与老师交流，学员与学员相互交流和学习的平台，达到了教学相长的目的。本次研讨班收获了学员们一致的好评，再次感谢所有讲者和学员们的参与，期待与大家再次相聚。

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 编辑：姚瑶