总结 | 药物安全信号管理，落地药物警戒价值——临床安全与药物警戒社区药物安全信号管理研讨班纪实

信号管理是一个循环，从信号检测开始，经过信号验证/信号优先级排序，信号评估，风险管理及风险沟通循环进行。安全信号管理贯穿于产品全生命周期，在临床试验阶段，产品开始产生及积累高价值且高质量的安全性数据，对于这些安全性数据的分析有利于逐步建立产品的安全性特征，随着对产品安全性特征的不断了解，能够有效管控临床试验期间产生的安全性风险，确保患者安全，也为产品申请上市奠定基础。但临床试验因其对患者有严格的入排标准，有限的患者暴露数量及暴露时间，较严格的合并用药使用等原因，在安全性数据收集方面也必然存在一定的局限性。所以在产品获批上市后，依然需要持续开展信号管理工作，对发现在临床试验阶段未识别的安全性风险极为重要。

我国GVP，EMA GVP, WHO以及CIOMS VIII， 均对信号进行了定义和解释。信号即是指来自一个或多个来源的，提示药品与事件之间可能存在新的关联性或已知关联性出现变化，且有必要开展进一步评估的信息。一般来讲，信号是药物-事件组合尚未建立因果关系，需要进一步审阅和更多数据的支持。更为复杂的情况是多个药物-多个事件组合，比如有合并用药，这种情况下发现信号比较困难，往往会导致延迟发现。信号的来源非常广泛，包括征集性和非征集性个例安全性报告，文献，非临床数据，同类药信息，监管信息和网络媒体等。

信号检测方法包括传统方法和统计学数据挖掘方法。传统的方法涵盖了个例报告/病例系列审阅（包括安全数据库和文献）及汇总数据分析，可进行定性分析和半定量分析。统计学数据挖掘作为传统方法的补充，主要基于比例失衡的原理。当面对大量的数据时，可以采用数据挖掘。数据挖掘技术，通俗地意思可以理解为在大量数据中使用计算机辅助获取有用的信息。常用的方法包括频数法和贝叶斯法。理想的情况是达到既高敏感度又高精确度，但实际很难兼顾二者，因此选择方法时主要考量基于实施的便捷性，易于解读和资源最小化等。

对可能需要进一步调查的安全性信号包括但不限于：

信号优先排序的基本原则是对于公众健康产生重大影响的信号，或影响产品的获益-风险平衡的信号予以优先评价。

信号评估是信号管理中非常重要的一个环节，其需要基于所有来源的证据去全面地评估验证过的信号，最终证实该产品是否存在一个新的风险，或者是原来发现的风险的性质是否已发生改变。信号评估需要制定评估策略，需要纳入所有来源的证据，如病例系列，汇总数据，非临床数据，流行病学数据，文献来源的证据，同类药产品的信息等。针对本产品产生的数据需要尽可能全面，可利用MedDRA SMQ等方法将与需要评估的事件具有医学关联性的一组事件进行全面的检索与分析。在进行病例系列分析时，最核心的是去发现是否在不同的病例中存在一致的规律性。以下是一些主要的考虑点：需要关注相关事件的临床表现及事件的发展过程；相关实验室检查值；药物暴露至事件发生的时间间隔；药物暴露时长；药物暴露剂量；合并药物的使用；合并疾病；患者人群特征等等方面。通过信号评估，最终希望能够明确是否该信号可被驳回，即证明该信号不是产品的风险，无需进一步行动；对于不能被驳回的信号，该信号可以是一个被验证的确认的信号，确认的信号一般与“已识别的”风险相对应，代表“事件与药物之间的关联已得到证实，其发生的可能性已合理确定”；对于不能被驳回的信号，该信号也可能是目前无法确定的，在这种情况下，有一些理由怀疑与药物有关，但这种联系尚未得到证实，一般无法确定的信号与“潜在风险”密切相关，此种情况下，在后续的安全性监测过程中应该更主动密切的去收集相关有价值的信息来进一步评估该信号。

信号评估后的风险管理及最小化措施是最终的目的，这要求我们对于风险的特征需要有非常明确的评估与认识，才能针对识别出的风险进行相应有效的管控。常规的风险管控措施包括说明书/IB, PBRER/PSUR, RMP的更新等，也可根据风险特征制定特殊的风险管控措施。对于需要进一步评估的信号/潜在风险，应该积极采取进一步行动收集相关信息进行评估。在实施相应的风险管控措施之后，相应的措施是否切实有效，也是需要进一步评估的非常重要的一个方面。

此模块讲解了信号管理的实施策略，包括如何运用信号管理流程，在不同大小规模的组织中如何进行考量，信号管理流程与其他PV流程的链接，及如何应对来自监管机构对于产品安全性的质询。并且结合药物性肝损伤及血管性水肿的两个信号案例重点讲解了信号管理如何进行实际的应用。正如寇老师所说，基于策略，建立整体框架，才能运用自如。由人员能力、操作流程及信息技术构成了信号检测的三大基石。信号管理的流程的建立可以从四个方面考虑，包括安全性数据的特点、检测方法的选择，流程的设计及信号的追踪工具。不同规模的公司，需要考虑自身特点采取相适宜的方法开展信号管理。

总体来说，本次信号管理课程的内容相对高阶，尤其是对于从未开展过信号管理的同学来说可能尚不能立即接受并消化大量的知识，因此课程设计时也考虑到这一点，加入了案例的讨论环节，加深了学员对课程的理解。期望能够将课堂所学真正运用到在今后的实践中。