DIA 2024肿瘤研发创新年度热点盘点讨论丨ODAC案例解析3：肿瘤的精准治疗获益风险评价

在12月18日进行的肿瘤研发创新年度热点盘点讨论会中，案例三就PD-1、PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中的应用及其人群限制问题进行了深入讨论。

本案例由百济神州副总裁、中国实体瘤临床开发负责人郑文娟女士主持，北京协和医院肿瘤内科主任兼肿瘤医学中心(筹)主任、主任医师巴一教授，空军军医大学生物统计学夏结来教授、博安生物CMO周明博士，以及百济神州消化道肿瘤研发负责人左云霞共同参与了讨论。

左云霞首先回顾了PD-1/PD-L1抑制剂的获批历程。从Pembrolizumab在黑色素瘤的快速审批到纳武利尤单抗在非小细胞肺癌的获批，特别是CheckMate057研究显示PD-L1阳性人群获益更多， PD-L1检测已成为免疫治疗的重要参考，影响了治疗决策。在监管层面，FDA、EMA和CDE对三个产品药物的审批存在差异。FDA和CDE批准全人群使用；EMA则限制在特定PD-L1表达水平人群。而治疗指南的推荐，既没有完全按照FDA的批准，也没有按照EMA的批准，而是基于数据以及当地的治疗的选择等多种情况综合考虑的结果。临床试验设计上，三项关键试验在化疗基础上增加免疫治疗相似，但在化疗方案、预设亚组分析等方面存在差异。

2024年9月FDA就晚期及一线鳞癌和一线EICC中PD-1的使用限制召开了ODAC会议，并就PD-L1表达在胃癌和ESCC患者中的数据及其作为使用依据，以及PD-L1表达小于1%患者的风险与获益进行了讨论和投票，投票结果以压倒性的优势得到PD-L1阴性的患者无法从中获得获益大于风险的结论，赞成将这些免疫检查点抑制剂(ICI)的使用限制在PD-L1≥1的患者中。

最后，她强调了PD-L1检测的重要性及不同检测方法间的差异。高表达人群中肿瘤对抑制剂更敏感，但不同肿瘤PD-L1评价方法不一致。统一检测方法和Cut-off值对临床医生和申办方而言是最佳时机，可节省资源、提高治疗效率。

周明博士对此有较深的体会。周明博士首先对FDA在审评过程中的严谨态度表示了肯定，特别是对荟萃分析中亚组人群获益的重视。他认为，亚组分析能够揭示不同患者群体中的治疗差异，为监管决策提供重要依据。然而，他也提出了自己的担忧，有些亚组分析并不是预设的，依赖其决策或过于保守，NCCN指南对不同亚组的治疗推荐已做区别，FDA此举的意义有限。也限制了医生的处方权，如果事前调研医生对此的用法习惯再做监管决策会更有价值，周明强调，在制定监管政策时，需要综合考虑科学数据、患者需求以及药物的可及性等多方面因素。

陈晓媛博士认为周明博士提供了一个综合评估的视角，她认为医生也应享有选择权，否则可能影响临床使用。在实际中，临床医生常表示希望监管部门批准后，他们会根据实际情况使用。

巴一教授就此问题进行了回应。巴一教授表示从临床PI（主要研究者）及医生的角度看，申办方提供的信息可能存在一定偏移。若样本量足够大，阳性结果对医生而言是有意义的；反之，若样本量小，安全性和疗效不佳的情况会引起医生注意。考虑到科技发展和新治疗药物的涌现，一成不变地限定某适应症可能不妥，可以考虑给患者提供更多机会。然而，在非免疫时代也有PCR（聚合酶链反应）患者在联合治疗体系下，无法保证疗效与免疫百分之百相关。因此，在整体效果不佳的情况下，巴教授支持对适应症进行一定限定，这也是多数临床专家可能赞成的原因。

巴一教授认为ODAC的决策对中国直接影响有限，但支持根据患者的PD-L1表达水平来限制PD-1抑制剂的使用人群，以确保治疗的安全性和有效性。巴一教授表示，虽然中国不必完全追随美国的做法，但适当的规范能够减少不必要的混乱。免疫治疗虽然通常认为副作用较小，但随着其广泛应用，也可能出现致命性不良反应，FDA提出的人道主义使用原则在特定情况下是可行的。巴一教授认为虽然当前存在诸多不确定性，但国内应学习其做法与时俱进。

陈晓媛博士强调决策背后考量的因素复杂多样，中国批准的多款产品其数据和亚组分析需细致审视。以呋喹替尼为例，OS未达到统计学意义并非不批准的唯一原因，应深入探究数据，挖掘潜在获益；反观EGFR的案例，最初批准时因中国人群受益明显，后期随着认知不断加深而限制了其使用。晓媛博士强调，在决策过程中，检测方法至关重要。对于是否限制产品使用，需综合考虑多方面因素，无绝对对错。若阴性无效、阳性有效，决策自然明了；但实际情况往往更复杂。她表示监管在决策时需权衡利弊，做出最合理的决定。

陆舜教授同意晓媛博士的观点。陆教授认为当Cut-off值不明确时，不能轻易下结论。若确定某点无效，则不应让该点以下的患者承担免疫治疗风险。他认为，在临床实践中，医生需要根据患者的具体情况来制定治疗方案，包括考虑患者的年龄、身体状况、肿瘤分期以及治疗目标等因素。对于PD-1抑制剂的使用，陆教授强调应谨慎对待亚组分析结果，避免过度依赖数据而忽视患者的实际情况。

左云霞表示替雷利珠单抗对百济而言，是美国胃癌和ESCC适应症竞争的关键。百济神州不愿因讨论而无限期拖延在美国的上市。从数据角度看，FDA亚组考量点争辩空间有限，主要争论在于病理学检测方法的不一致性和不确定性。百济明确认为，FDA应关注如何增强方法确定性，而非因不确定性而限制，这一立场在ODAC会议前就已经明确。

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