DIA第一届中国肿瘤创新论坛 | TKI（酪氨酸激酶抑制剂）类药物案例讨论精彩回顾

在 “TKI（酪氨酸激酶抑制剂）类药物”的案例环节，江苏恒瑞医药股份有限公司首席医疗官、临床研发副总裁邹建军博士就PARP结构的改良、临床所见优势、BIC的开发策略方面进行了分享。并邀请北京协和医院妇产科主任潘凌亚教授、国家药监局药品审评中心资深审评员周明博士，江苏恒瑞研发中心高级总监李心博士进行了讨论。

全球目前获批上市的PARP抑制剂已有6个，第一个PARP抑制剂奥拉帕尼是在2014年获批上市。卵巢癌疗效也很确切，在卵巢癌里这些PARP抑制剂都开展了不同的研究，包括HER2阴性的乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌，不同的公司都有自己的研究布局。

恒瑞医药PARP抑制剂氟唑帕利从2020年的12月到2021年6月已取得氟唑帕利两项适应症，回顾它的黄金十年：2010年立项做这个靶点；2011年完成所有临床前研究，认为推到临床确定后院化合物SHR3162；2013年拿到1期研究批件；2015年4月这个分子开始1期临床研究；2021年拿到了全批准。

1期研究花了将近3年获得了一定的数据后，从机制上认为它可以与抗血管的小分子结合，在2017年完成1期阶段性研究后又开展了与另一个TKI联合（阿帕替尼）。对于经过二线及以上治疗BRCA突变的卵巢癌患者疗效非常地显著，所以氟唑帕利成为当时国内唯一基于一期研究批准的抗肿瘤新药。2018年关键性注册临床研究属于标准的单臂2期研究，在1期对照研究还未结束时就启动了大型3期对照研究，完成2线维持3期计划，在整个临床研发计划中真正实现无缝连接，最充分地利用实验数据和时间点来提高整个研发的效率。

在2020年依据一个1b单臂的临床研究拿到了适应症的副条件批准，把氟取代策略应用于药物研发，用于抗肿瘤药物开发的产品。氟唑帕利在结构上引入了三氟甲基结构。通过前期实验也发现它的个体变异很低，三氟甲基的结构保证了稳定性和活性不影响PARP1位点结合点的活性，有更强的穿透性，在肿瘤组织里的暴露水平是不一样的，所以在临床上表现出非常优异的疗效和很好的安全性。

获批上市、单药只是产品能带给患者的第一步，卵巢癌患者的首家中心在2019年4月2号启动，还未获批前期准备工作都已到位，启动复发后维持的三期临床研究。IDMC会议其中分析是在2020年9月22号完成，从研究启动到最后NDA的受理历时20个月左右。今年6月份复发后维持治疗的适应症成功获批，如果和安慰剂对照相比可以降低患者复发风险接近75%，基于前期的副条件批准，验证临床进一步证明了疗效和安全性。

除了卵巢癌，在乳腺癌里面PARP抑制剂也可以发挥作用，早期通过第一阶段看它的疗效和安全性，设定疗效目标以后如果达到了可以进入到三期阶段，PARP联合阿帕替尼或不联合阿帕替尼针对HER2阴性的乳腺癌患者三期研究目前也在进行当中。氟唑帕利联合阿比特龙一线治疗转移性去势抵抗性前列腺的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究目前正在开展。今年2月份FDA批准，目前这个研究已在全球大概145家中心开展。除了常见卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌，PARP抑制剂在胰腺癌也有布局，包括胰腺癌联合化疗以及胰腺癌化疗后的维持治疗等，这个概念已被验证并已获批。也希望能充分发觉这个产品本身的特性，在不同的瘤种上发觉疗效和安全性，给患者多一份治疗的选择。

讨论嘉宾

●  潘凌亚 医学博士 北京协和医院妇产科主任医师、教授 

●  邹建军 医学博士 江苏恒瑞医药股份有限公司首席医疗官、临床研发副总裁

●  李心 博士 江苏恒瑞医药股份有限公司 研发中心高级总监

●  周明 博士 国家药监局药品评审中心资深审评员

陈晓媛博士：国产PARP抑制剂从临床的角度看，与国外产品比较是国产的药好？还是希  望能有一些更突出的亮点成为更好的产品，想听听潘教授的见解？

潘凌亚教授：卵巢癌是女性生育系统死亡率最高的妇科的恶性肿瘤，长期以来的治疗只有肿瘤细胞减灭加上化疗，贝伐单抗EVGF疗效并不是更优。但从2014年美国批准了第一个PARP抑制剂上市，2017年批准了铂敏感复发卵巢癌的治疗，由于非常明确的作用机制和合成致死机理开创了妇科肿瘤靶向治疗的先河，也使得卵巢癌进入了真正意义的靶向治疗时代。从2020年美国ICSO会议报道了用PARP抑制剂不仅改善PFS还能延长患者OS，使得临床提升了对这个药物的期待。

氟唑帕利作为PARP抑制剂与国外相比并不是新研制的，国产的氟唑帕利与进口相比较在化学结构上还是有所不同的，它引入了三氟甲基之后，从体外试验看到对于肿瘤组织和血浆的浓度更高，总体来说临床效果比较好。氟唑帕利是我国第一个具有自主产权的PARP抑制剂，临床医生更关注的是临床疗效是不是会更好，期待国产的药物比进口的效果更好，更能满足临床需要。特别是在临床应用上，除了受到医保的限制之外在疗效上更能给患者一个解释。

特别有幸我作为氟唑帕利的301临床试验的IBMC主席，全程见证了国产氟唑帕利的临床研制过程。从临床设计到实施，到最终的揭盲都参与其中。2020年9月22号揭盲结果显示药物的疗效与国外同类产品相比是非常好的，当时两条线拉的非常开、药物结构上和奥拉看起来很相象、两条曲线分开的长度和拉的曲线是放长相像。恒瑞作为国产创新药企不仅在新药研发上有闯劲，在临床试验上也很严谨所以才得到这样好的结果。

国产药物想做得好面临的困难还是很大的，在作一线敏感复发的维持治疗时氟唑帕利的效果非常好。PARP抑制剂一线维持治疗奥拉及尼拉已有很多的临床数据，在做一线临床试验的设计上既顺应了目前可以联合其他的靶向药物能否提高疗效，也针对了自身企业新药研制的特点，在一线的临床维持治疗研究上特别选用。一共分成了5组，包括随机的观察对照组、包括单药及TKI类药物、从临床试验的设计和其他的相比，患者入组的比例从之前的2比1一下到4比1，中国的患者大概有3/4，80%的可能性是可以用到这个药，在这80里面还有40%的患者可能用到PARP抑制剂再加上TKI类的药物。

同时也参加了许多新药的临床试验，是基于之前的阿帕替尼和氟唑帕利联合对于患者疗效好、副作用低的临床特点设计出来的。现在对于国产研发药，特别是靶向药物的临床试验以及临床疗效是非常期待的，这种研制的新药只要是临床试验严谨，相信最终的结果一定不比国外差。

陈晓媛博士：想知道李心博士之前探索怎么提高它，把它变成me  better，或者me  best的时候都是从哪些方面考量它？或者以氟唑帕利来举例，如果我们称它是me  best，从哪些点上能说明它的优势？

李心博士：2010年开始立项做PARP抑制剂，从当时到现在有6家公司的产品，不同的结构特点各有不同。但是分析它的结构，它有不同点，有相同点，第一个相同点是头部有一个集团，都有这样一个酰胺的结构，六家公司都具备这样的结构。这个结构的功效在模拟NAD辅酶，每个小分子药物有多个结构组成，中段、尾段发挥不同的疗效。

在氟唑帕利的研发过程中设计也不下100个化合物，从前期关键药效的改造，充分运用经典的电子等排体的替换。比如说引进了一个三氮唑，氮原子可以起到模拟酰胺的作用，可以和PARP酶蛋白、甘氨酸、丝氨酸酪合，保证它的基础活新。在这个基础上它的代谢或是其他的形状发生了巨大的变化，于是在进行全方位的探讨后引进了三氟甲基，特定在这个位点引入一个三氟甲基，在其他的位点都进行了全方位的探索。最后发现仅仅在这个位点引入，更强效提升了体外药物活性，同时也希望药分子在体内有一个充裕的暴露量，有良好的药代曲线。果然三氟甲基结三氮唑，圆满地解决了这个问题。在当时上百个化合物里面，它的药代是最好的，它的暴露量是极高的，同时它的血药的曲线是非常好的。

陈晓媛博士：之前咱们有研究过这类药物的药代浓度和药效关系的证据吗？

李心博士：有的，对早期研发来说我们合成过很多的化合物，每个化合物都要测活性。比如说合成100个化合物，可能有活性的只有30个。这30个具有体外活性，第二阶段看成药性，是否有很好的药代吸收、是否有很好的安全性、一个层级一个层级的考量，经过几关最后一轮剩1个化合物。

陈晓媛博士：国内都在谈执行力和效率，氟唑帕利1期为什么这么慢？后面的加速采取了什么样的措施能够这么快，恒瑞的独门秘籍是什么？让我们望尘莫及的快？

邹建军博士：2013年拿到批件后恒瑞做了很多的评估，决定上临床已是2015年。这个产品半衰期在12个小时左右，也借鉴了临床前动物实验。首次剂量大概是10毫克，起始剂量是10毫克QD，根据它的半衰期借鉴了同类的产品，其中10毫克对肿瘤的抑制达不到期待的疗效。后来也结合它的PG，在1期的过程中从QD到BID，要结合它的PK的特性，结合它的安全性。在这个过程中经过很多的摸索，可以看到在整个剂量爬坡非常多，从10毫克最后爬到400毫克每天的剂量，中间也有过反复。

由于期间方案每改一次就要过一次伦理，前后大概花了两年多时间。在基本上能够确定药物的有效剂量后就积极进行了拓展，剂量爬坡和剂量拓展同时在进行中基本锚定了相对敏感的肿瘤。79个患者，我们入了40多个卵巢癌的患者，所以1期花了将近3年的时间，这一过程并没有等1期全部做完才开始考虑下一步的研发策略。所以在2017年时结合前期的数据就与药监部门开展了沟通。基于这么好的疗效，因为看到CA125降得非常快，肿瘤缩小非常快，要继续积累安全性和药效性的数据，所以在2018年真正启动关键性研究。

大家肯定会问2018年EB研究113个，又是严格入组标准的人群，为什么可以在一年之内入完？的确，113个病人要求至少经过2-4个含铂化疗方案之后无进展、至少经过4个周期治疗之后、距离下一次复发要大于6个月以上、所有条件满足的患者才能进入。

单臂患者对每个患者基线的要求一定是严格的，当时也发现入组有很大的困难，后来就采取了这些患者是要培养的、治疗后不进展、达到非PD、复发还要超过6个月、治疗周期必须要要大于4个周期以上，所有的条件都能满足的患者真的很难找。我们与各个中心，包括与下面的医院，重点按照这个方案去培养一些患者，当满足我们的入组条件之后，这些患者才能入组临床试验当中，所以这也是为什么我们一年的时间入组了113例患者，这跟团队艰苦卓越、弃而不舍的精神和执行力有关系，所以才会有这么快的速度完成关键性临床研究。

陈晓媛博士：这是真正以患者为中心这算是一个独门秘籍。想问问周明老师，在您这边送来一个K10，它叫1b也好，叫二期也好，叫扩展队列也好，您的看法有什么不同？还是只看内容不看名字，标准是一样的？

周明博士：对于一个数据无论是1期、1B、2期，还是一个扩展队列，如果是有一个良好的设计、一个严谨的入排标准和一个统计学假设的话，都可以作为关键的有效性指标考量的试验。就具备了支持注册，甚至是加速附条件注册的标准，和它的分期、和它的名称、不问出处、禁止看数据，当然这个数据是相对严谨的设计来保证。而不是做着看到了它特别好就拿过来，而是这个试验要经得起现在临床统计的严谨设计的预定义概念在里面。

陈晓媛博士：跟我想要的答案是一样的，可以看到前面的EA期已经做了很多的探索，在这个基础上开的1B，虽然叫1B相当于内容都完成了。因为当时的法规各种条件，我们叫这个名字与实际内容是一样的，重点还是看内容，而不是形式。

想问下邹博士，很早开展了3期研究，在报NDA过程中数据已出，比诺那个项目也是这样的，在审评早期样本数据比较少三期数据都出来了，周明老师在审评时会不会对这样的数据也比较期待？更支持勇敢做决策，还是说早期的数据足够好我们就可以做这样的决定呢？

邹建军博士：其实我们在1B，2期单臂研究大家都有共识，我们一般都会通过一个小瘤种或者一个很罕见的人群突破上市，同时会去布局大瘤种，因为等小瘤种上市之后再开始考虑大的瘤种，就像PD-1的案例是一样的。这么多药企都是用霍奇金淋巴瘤单臂附条件上市，同时布局大瘤种，这个策略是一样的。

基于对这个产品的信心，我们认为单臂的研究是有机会成为附条件批准上市的前提下，同时开展相应的对照研究。在1期进行当中布局了复发后维持，就开始筹划3期研究复发维持，相对后线的患者复发以后维持治疗，其实更大的人群在一线维持。那个时候就开始看我们前期的数据，如果在照着其他的PARP抑制剂走老路，大概率可以做出一个阳性的结果。所以在一线维持时、在复发后维持进行当中、布局了开始讨论一线和维持的设计，最后设计采用的是两药联合对比单药再对比安慰剂，进行不同的组合和比较。

真正提交1B的结果申报NDA时，我们当时提交给CAD安全性的数据是将近300例患者，我也相信周明老师批这个产品时也是基于足够患者的暴露，积累足够的安全性数据，现在我们两个大的，一个三期已经结束，一线维持目前在进行当中。包括比诺也是这样，一个二期研究能够给我们信心申请上市，也是基于早期的疗效和安全性，也给药监部门更多的信心，他批的时候要有足够的信心才能批准这个产品，是吧，周老师？

周明博士：我们同意，因为在3期实验给到一个阳性结果的同时，即便不是在同一线的适应症，而是在稍微往前一点的，三期对照实验给到的阳性结果是一个加分项，也是目前附条件批准转为完全的几种模式，他们这个时间布局，在我们审评期间就观察到了三期阳性效果，这对于有效性确认是一个很好的正反馈。

陈晓媛博士：所以总体来说并不急于启动三期，还是基于我们对前期数据的充分认识来判断它能不能启动，这个信心是更重要的，对于CDE的批准也是一样的，不是说非得要有一个三期才能基于单臂给你，还是前期数据到底给了我们什么样的信心。最后一个问题给到邹总，我们谈肿瘤药，恒瑞说老二，别人也不敢说老大，恒瑞未来的方向会怎么走，在肿瘤药布局上会是什么样的想法，策略，我想听听务虚的，因为我看前面前面都是fast-follow，也看到几个上市的产品，me-better或者fast-follow，那我们未来的一些布局战略都在哪里？

邹建军博士：剧透一下，我们在整个创新药布局的确走过了me-too，me-better，到现在也特别有信心将来会做me-best的产品。目前在整个肿瘤产品线布局上，除了这些经典的已被验证的靶点之外，包括现在很热门的ADC，后面还有很多ADC的产品，现在已经有三款进入了临床，包括PROTEC、RNA、基因治疗、双抗，三抗。也相信将来会有更多的first in class的产品能够进入到临床开发阶段。整个肿瘤的布局从目前看到的核心信息，基本上所有最新可能的、目前还没有产品开发的靶点、新的一些平台，我们都有。

另外回到陆教授对我们的期待，一定要做国际化，要让中国企业非常好的产品走出去，让中国患者获益，还让全球更多的患者早日受益。

陈晓媛博士：几位国内药企代表研发的态度、策略及科学精神都值得称赞，与我们创新论坛的目标是一致的，希望未来有更多中国的好药进入到世界的市场，被世界认可的产品。