精耕细作：定量药理赋能肿瘤药物剂量选择 | DIA中国药物研发定量科学论坛（QSF）分会场总结

2022年9月19日，第十届 DIA中国药物研发定量科学论坛（QSF）举办了题为 “精耕细作：定量药理赋能肿瘤药物剂量选择”的专场讨论，会议由复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长、华山医院I期临床研究中心主任和药物临床试验机构常务副主任张菁教授主持，与国内外顶级定量药理科学家和统计科学家从监管、学术界和工业界三个维度就定量药理学在肿瘤药物剂量选择中的应用进行了充分交流和热烈讨论，三方都积极致力于推动模型引导的药物研发（MIDD）在国内新药研发中的更广泛使用，充分运用MIDD观念和方法优化肿瘤临床试验，加快新药研发进程，提高研发成功率。

药品审评中心统计与临床药理学部临床药理学专业主审王玉珠博士为大家介绍了抗肿瘤药研发的现状并从监管角度提出考虑和建议。

2015年药监改革以来，中国新药研发如火如荼，审评审批速度加快，但是临床试验周期并未明显缩短，药物靶点和适应症高度集中，同质化严重。定量药理学整合药物模型、疾病模型和临床数据，在肿瘤药物研发的多个关键决策点发挥重要作用。中国药监部门积极将定量药理用于监管决策，如支持剂量推荐、药物相互作用研究（如CYP诱导和抑制）、肝肾功能不全患者的PK预测等。

从监管层面来讲，希望制药企业提高对MIDD的认识，重视肿瘤新药剂量优化、生物标志物选择和暴露效应关系分析，关注靶点、生物标志物、机制、肿瘤的异质性等基础研究的发展，以及基础研究的不确定性对模型分析带来的影响。王玉珠博士以DS8201和Sotorasib为例阐述抗肿瘤药物研发中的剂量优化。

此外，肿瘤生物／生态系统的复杂性带来诸多不确定性，加大了风险和挑战，更应该系统化、立体化、整体化了解代谢通路、信号通路、肿瘤生态环境等，对于不同靶点不同适应症，需考虑不同的临床试验推进策略和试验方案设计，选择合适的人群、剂量、生物标志物和临床终点，而不是一个研发计划套用所有靶点或适应症的开发。

最后，王玉珠博士殷切地希望国内药企能够重视和培养定量药理学人才，定量药理尽早介入新药研发，全程参与研究设计和数据分析，形成模型引导的新药研发模式，鼓励和支持企业开展新技术、新靶点、新机制创新，采用更合理的临床开发策略，逐步获得更优化的临床研究设计。

武汉朗来科技首席执行官，前FDA临床药理学审评部定量药理学审评室主任王亚宁博士向大家介绍了Project Optimus 的来龙去脉。传统 3+3 剂量探索设计依据剂量限制毒性（DLT）确定最大耐受剂量（MTD）已不适用于现代靶向或免疫疗法，给药过量可能并不会增强抗肿瘤活性，反而可能加重DLT或影响多周期给药后的长期耐受性。

自2015年以来，FDA、美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国癌症研究协会（AACR）召开多场研讨会，发表学术论文，讨论实施剂量优化策略的必要性，然而并没能实质性改变肿瘤药物早期评估剂量范围的方法。因此，肿瘤卓越中心（OCE）认为有必要从监管层面要求制药公司对肿瘤药物不同剂量的有效性和安全性进行充分评估，Project Optimus应运而生，从使用MTD法转变为优化关键临床研究的剂量，最大化确保患者疗效、安全性和耐受性。

 肿瘤药物剂量优化的主要考量点包括：

• 纳入非临床数据，包括体内/体外受体占有率/靶点作用

• 招募足够数量患者表征多次给药后的PK特征（如线性PK，吸收和消除特征等）

• 考察暴露量与生物标志物水平/临床结局之间的关系

• 利用建模与模拟预测不同剂量水平的临床结局

• 对于选定治疗剂量，可能有必要增加若干剂量组，以评估其他治疗剂量水平的有效性和耐受性

• 在某些情况下，可能需要对多种剂量进行随机平行研究，以确定关键疗效和安全性研究中的剂量

• 不同剂量给药研究比较应在关键注册临床研究前完成，或在关键注册研究中增加额外剂量组

Project Optimus意味着FDA正式承认肿瘤药物研发中剂量优化的必要性，帮助申办方在进行早期开发和剂量探索时确立最佳治疗剂量。由于肿瘤药物在剂量优化方面已经越来越接近其他治疗领域，制药公司需要根据监管机构的要求调整研发策略。从长远来看，根据药物剂量/暴露量范围内确立疗效，不仅有利于患者安全用药，也有利于制药公司利用这些数据增加调整给药方案的可能性。

此外，赵宸教授介绍了基于QSP模型的肿瘤免疫临床研究设计平台（QSP-IO），该平台首次同时实现了对肿瘤免疫治疗的机理性描述、动态量化模拟，以及基于虚拟病人/虚拟临床试验的个体化高精度疾病进展模拟、生物标志物评价、组合用药策略评估等。

QSP-IO平台在肿瘤免疫临床研究中的应用包括：

• 建立虚拟病人群体，模拟多个药物组合的临床试验结果

• 根据模拟结果，分析可区分应答和非应答患者的潜在特征

• 进行敏感性分析，寻找影响治疗效果的的关键生理环节

• 比较不同给药方案的潜在药效学影响

QSP模型被制药公司和监管机构视为一种有价值的科学方法，越来越多的QSP模型用于监管沟通交流。鉴于QSP模型的数据来源多样，模型结构复杂，模型的校准和验证尚无统一方法，QSP模型的重现性和可信度方面仍存在诸多挑战，需要对建模过程进一步标准化，对于模型结果需科学解读。

除了上述讲者，安进中国生物统计和编程部门负责人董军博士和杨森临床药理和定量药理部中国组负责人纪佳博士加入讨论环节。

就定量药理和统计的作用和关系而言，统计和定量药理分别从不同角度以不同思维方式回答问题。统计模型一般基于统计分布假设，模型假设脱离特定疾病和药物依然适用，原则上基于大样本假设，所需要的样本量较大，数据一般来源于随机双盲研究。定量药理更依赖于生理学基础和药物作用机制，数据来源多样，同时考虑靶点结合、信号通路、肿瘤微环境、生物标志物和临床效应，甚至纳入其他同类药物的数据，模型结构相对复杂，参数较多，会应用借鉴统计学的工具和方法。参与讨论的统计科学家和定量药理科学家都认可彼此在新药研发中的作用，两者相辅相成，相互印证，取长补短。比较常见的首次人体临床试验、种族敏感性评估和儿童外推等问题都需要临床、定量药理和统计等部门互相合作，从不同角度提供证据。C-QT分析能够写入ICH E14是临床药理团队与统计团队长达十年互相争论彼此促进的结果。在阿尔兹海默症和渐冻症这类临床开发难度较大的疾病中，对于临床疗效的考察不应拘泥于样本量和P值，可以在统计结果之外引用更多的数据，以患者利益出发灵活地进行开发和监管决策。

就QSP的应用前景而言，QSP作为一种机制性模型，超越年龄、性别、种族等对PK的影响，直接预测不同患者人群在药效学方面的变异，对于预测非单一因素决定的复杂终点如OS，QSP模型和统计方法结合更具有优势。从监管层面来讲，模型作为辅助临床决策的一种工具，并不是越复杂越好，而是要以解决临床问题为导向，模型结构越简单，重现性和预测能力会更好，也更利于定量药理知识的普及和跨部门沟通。

抗肿瘤药物研发注定是曲折的，面临疾病机理复杂、病程异质性强、药物靶点多样、临床短期和长期终点的一致性存疑等诸多挑战。此外，Project Optimus要求根据药物剂量/暴露量范围内确立疗效，对肿瘤药物治疗剂量确定提出了更高的要求。定量药理学整合生理学、药理学以及疾病进程等信息，深入理解抗肿瘤药物的作用机理、作用特点、肿瘤发生发展的原理和进程，灵活运用popPK，popPK/PD，PBPK，QSP模型等，为抗肿瘤药的获益风险比评估、研发决策、剂量选择等提供支持，贯穿肿瘤药物研发及其全生命周期管理的各个阶段。