申华琼博士 | 失败不是终点而是转折点，CNS药物研发的春天已经到来

由于CNS发病机制的复杂性，近一二十年该领域药物研发的重要进展较少。CNS药物主要分为两大类：一、精神心理科疾病用药，例如：抑郁症、焦虑症、双向情感障碍等。二、神经科疾病用药，例如：阿尔兹海默症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（渐冻症）等。这两大类疾病的共同特点是现有治疗手段较少，尤其是第二类。新药研发方面，药物有效穿透血脑屏障是特有的难点，动物模型存在局限性，临床试验评估主要靠量表，而量表具有一定的主观性等，这些都是实际面临的难点。此外，与欧美国家不同，由于文化差异，我们大众对精神心理疾病的认知程度、对主动就诊和积极用药的态度等，都还有待提高。最近社会反响很大的、一些由于抑郁症导致的悲剧也近一步说明了这些问题。

还有一个认识上的偏差，很多人认为CNS创新药必须是新靶点、新技术，其实绝大多数CNS创新药是在原有已知能够对特定情绪、认知有作用的靶点上改造而成。因此，总体上来说，虽然基础研究有所进展，发现了许多有潜力的新靶点，但离最终证实能让患者获益还有很长的路，一味的追求新靶点很难做出有临床价值的CNS新药。

再来说精神心理疾病的药物，就以esketamine（右氯胺酮）为例。氯胺酮是一种手术中常用的麻醉药，可能被滥用，俗称“K粉”，具有负面意义需要严格管制。而esketamine是氯胺酮的S-型对映体，对氯胺酮在分子结构上进行了修饰改良，已被证明可以对治疗抑郁症快速有效，成为第一个获批用于有自杀倾向患者的抗抑郁药。因此，新药研发不仅在于寻找新靶点，老靶点“新用”也可以焕发新的生命力，让患者有了新的治疗选择。

中国CNS临床研究中心参与全球多中心临床试验已有二十余年。我国的临床研究者，精神心理科和神经科医生，他们在诊断标准、药物治疗、临床评估、随访等方面，专业水平与欧美国家相比并无大差距，但他们的能力和价值还没有得到充分体现，主要因为近十年来该领域临床研发的停滞。举例来说，量表是临床研发中最常使用的工具，在我既往主导的阿尔兹海默症验证性研究中，通过与中国以及其他亚洲国家医生的合作，对量表进行了很多优化和改良，尽可能去除文化和语言差异带来的影响，提高评估的一致性，同时也让我和公司认识到中国精神神经科医生优秀的专业能力和开放合作能力。我走访过很多全球CNS临床研究中心，与其他国家相比，我国不论是医生们的水平还是试验的规范性都比较先进。相信随着CNS药物研发的发展，这种能力会得到进一步展现和提升。

从一个创新药公司的角度出发，资金固然重要，在新药研发的过程中，需要寻找合适的投资人，合适的工作伙伴，这是实现创新的基础。而在创新的道路上，我认为有几个重要的战略部署：第一，是保持公司的核心竞争力，利用对疾病生物学的深刻理解，选择合理的赛道，在高风险、高创新和低风险、快速推进之间做一个平衡。以我们公司为例，我们深知自己的核心竞争力是国际水平的全周期CNS研发人才、经验和人脉。因此，一方面在已知靶点上进行修饰改良，尽快获得自己的全球专利并在国内快速推进项目，力争全球前三，从而快速弥补临床上治疗选择的不足；另一方面在Boston布局最前沿的基因治疗，找到一流的人才，用心打造CNS专属的衣壳平台并从确定性较高的疾病入手。第二，是充分利用我们在该领域的人脉尽早布局全球合作，实现自身造血。例如前面讲到的快速进展的项目和基因治疗平台，都在积极和MNC公司的BD人员和研发高管定期沟通，以期尽早促成合作开发。第三，是坚持利用好我们丰富的临床开发经验。药物的有效性和安全性可以先在一个较小的适应症中快速验证，然后再逐步扩大适应症。因为我自己也是有处方权的精神心理科医生，一直和临床一线医生保持密切沟通，对于未满足的临床需求，有更多的了解。临床医生可以真实的告诉你，我的患者想用什么样的药。举例来说，对于抗精神病药物，可能患者家属或朋友觉得一个药物可以控制躁狂症状就可以了，但是患者自身的体验是不一样的，虽然症状控制了，但是体重增加了、心血管功能受到损伤、肌肉活动受限等，这样直接导致患者的生活质量和长期健康受损，不愿意继续用药，很快复发。这就很难说是真正贯彻了“以患者为中心”的理念。所以，有效性、安全性和耐受性必须综合考量。此外，在量表设计，受试者的纳入标准，试验过程中如何减少安慰剂效应，让试验更科学，降低失败率的同时使患者尽可能得到最佳治疗等，需要很多专业知识和综合能力的支撑。

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